希罗达(xe同。，caPecitabine)是由瑞士罗氏公司(HO任m如- 肠R‘halnc)研制的一种新型选择性靶向口服抗肿瘤药。因其 肿瘤内激活特点，而被广泛用于结直肠癌等实体肿瘤的治疗。 希罗达的治疗效果和其便利性，无论在肿瘤的单药治疗还是联 合治疗中都得到证实。由于希罗达独特的肿瘤内激活机制，使 其具有低毒、高效以及口服方便等特性。低毒、安全性高必然使 其它支持治疗的费用大大降低。希罗达口服化疗，使得患者进 行门诊治疗成为可能，住院费用也可随之减免。这样使希罗达 在肿瘤治疗领域的药物经济学研究中成了热点之一。本文就希 罗达应用于结直肠癌、乳腺癌治疗的国外药物经济学评价研究 进行综述。 1希罗达的疗效和安全性 希罗达的活性代谢产物5一氛尿啼吮(5一Fu)是一种广谱 抗肿瘤药物，在过去的40多年中一直是肿瘤化疗的基础药 物。临床上单独或联合其它化疗药物，广泛用于乳腺癌、消化系 统肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤的治疗，但正因为5一Fu的广谱性， 导致对人体其它正常细胞也产生毒性。希罗达是新一代口服氛 尿心吮类药物，在胃肠道以原药的方式快速吸收，在肝脏和肿 瘤组织经过胸腺喃吮磷酸化酶(TP)活化，被代谢为有抗肿瘤活 性的5一FuoTP是血小板衍化内皮细胞生长因子(PD一ECGF)， 可以促进肿瘤血管生成，在实体瘤的侵袭与进展中担负着重要 作用，而且在肿瘤细胞内的浓度远高于正常细胞。TP的活性 在多数实体瘤包括乳腺癌、胃庙、结直肠癌组织中浓度明显高 于正常组织，尤其是化疗不敏感的缺筑区其活性更高。希罗达 正是通过肿瘤内高浓度的TP被激活为5一Fu，最大程度发挥 抗肿瘤活性，并最大限度降低5一Fu对人体正常细胞的损害。 因此，庙组织可以使更多的希罗达转变为5一Fu，从而避免 5一Fu对正常组织的损伤，使希罗达的细胞毒作用具有较高的 选择性川。希罗达口服方便，高效、低毒，不良反应较轻，安全性 好，可在门诊接受治疗，患者有较高的生活质量12一41。使用希罗 达这种口服药物取代静脉化疗，还可以避免静脉导管的置人， 消除静脉插管引起的并发症，减少患者到医院的就诊次数，减 少住院观察时间，避免医院内交叉感染(尤其对免疫力较低的 晚期肿瘤患者)，同时减轻医疗机构的压力，并可改善患者的生 活质量(QoL)，是在家里方便使用的口服化疗药物。 希罗达目前已被美国食品及药品管理局(FDA)批准单药用 于对葱环类、紫衫类、治疗无效的晚期转移性乳腺瘤和联合多 西紫杉醉治疗晚期转移性乳腺癌，以及一线治疗结直肠疮，其 有效性、安全性和方便性在国内外得到一致公认。自2000年以 来，希罗达对肿瘤治疗的临床研究已经从乳腺庙、结直肠庙，扩 展到了胃癌、鼻咽疮、胰腺癌、胆管癌和非小细胞肺癌等其它领 域。 2国外对希罗达治疗结直肠癌的药物经济学评价 结直肠庙在欧美是发病最高的恶性肿瘤。希罗达作为近 年来晚期转移性结直肠癌的一线用药，与经典的美国梅奥临 床研究中心(May。Clini。)结直肠癌化疗方案(5一Fu/Lv)相 比，具有疗效高(25.7%:16.7%，尸<0.0002)、生存期和疾病 进展期相同以及安全性良好的优点川。对于5一Fu耐药的结直 肠瘤，希罗达仍有21%的疗效，以及具有更好的耐受性I6>。在 联合治疗方案中，国际公认较有效的化疗方案是奥沙利铂十 5一Fu/Lv，有效率在40%以上。但希罗达的临床研究结果表 明，希罗达联合奥沙利铂治疗转移性结直肠庙，有效率达到了 55%l7>，为结直肠痛患者提供了更为有效的口服化疗药物。与 12个月5一Fu/Lv加上最佳支持疗法的6.5个月中位总体 生存时间相比，转移性结直肠癌患者已经达到了20个月的新 纪录卜.>。中位生存时间的延长归功于持续注射5一Fu，使得 无论作为一线还是二线化疗方案，对联合所有化疗药物都有 效，但持续注射有着使用不便、麻烦的缺点，并可导致并发症 而增加额外的费用。希罗达等新药被应用于临床，推动了晚期 转移性结直肠癌治疗的发展。希罗达比注射5一Fu/Lv有更高 的肿瘤反应率，除了手足综合征发生率稍高外，与注射5- Fu/Lv引起的中性粒细胞减少、钻膜炎、发热发生率相似。许 多n期研究结果表明，希罗达无论联合依立替康还是奥沙利铂 均显示出良好的肿瘤反应率、肿瘤进展时间和总体生存时间， 更重要的是，与5一Fu/Lv作为结直肠癌一线治疗相比，安全 性更好。 2.1希岁达单肴与Mayo方素的比救 一项由Twelve:等Is>进行的国际性研究对希罗达或May。 方案用于治疗602例晚期或转移性结直肠瘤患者，进行了门诊 治疗、住院治疗、药物治疗和不良反应的费用统计。其中，治疗 费用指为治疗疾病本身而前往医院就诊或住院的花费，包括次 数、时间和用药;不良反应费用指为不良反应而往返医院就诊 或住院的花费，包括次数、时间和用药。结果使用希罗达或 5一Fu/Lv的患者，前往医院就诊的总次数分别为2 109次、7 625次，因不良反应而住院的总天数分别为368天、477天，因 不良反应而就诊的总次数相似。处理不良反应所用药物的费用 十分重要，使用5一Fu/Lv的患者越来越需要昂贵药物来处理 不良反应，而使用希罗达的患者一般只需要廉价药膏来处理最 常见的手足综合征，但本研究未对此费用进行估算。尽管本研 究并非成本效果分析，未计算费用或生存年获益，但由于样本 大、范围广，代表性比较强，仍有一定参考价值。因此，希罗达与 5一Fu/Lv相比，更节省医疗资源，同时能够提高疗效和耐受 性，对于晚期或转移性结直肠癌患者，是一种值得推荐的氟尿 嗡吮类化疗药物。 罗氏公司采用Hoff等t6l和VanC山em等ls>的2项研究数 据，从治疗开始到疾病进展这段时间(4一5个月)，对希罗达和 May。方案一线治疗晚期结直肠癌患者，进行了成本效果分析l，1， 结果见表1。 鱼(_希罗达与M卿方案的治疗费用比较(英镑) 住院床位资用 住院注射费用 往返交通费用 化疗荀物费用 不良反应费用 挂号咨询费用 合计 434 0 0 2 072 166 39 2 711 2琴忿弓 ::{ 69 2 707 333 一1 347 4，季拿 截 以上研究中，希罗达用量均按照欧盟批准和推荐的SPC标 准，为125omg/扩每天2次xl4天(每3周重复);5一Fu和 Lv注射用量均按照Mayo方案规定分别为425mg/扩xs天 和20mg(每4周重复)。所有药物的用量按平均体表面积1.7扩 计算，所有药物的价格以英国国家处方目录网站标价(BNF No.43)为准。此外，以上比较并未把医生和护士在处理不良反 应、注射药物等花费的时间计算在内。可见，希罗达的药物费用 虽然将近May。方案的3倍，但是由于希罗达可以口服，不需往 返医院注射药物，不良反应较轻、较少，最终的开支比Mayo方 案省下几乎一半，而且占用医生、护士的工作时间较少。 因此，得出的结论是:希罗达单药治疗晚期结直肠瘤的“性 价比”与May。方案相似，甚至更高。而且，如用5一Fu/Lv方 案，将有更多的机会在无效后使用奥沙利铂等昂贵的静脉化疗 药，也将大大增加整个治疗的费用。所以，从整体来看，希罗达 替代5一Fu/Lv治疗结直肠癌是经济有效的。 2.2 UFT/Lv与May。方素的比救 U碑也是近年来临床常用的一个口服化疗药(但必须在肿 瘤内激活，而且需要与Lv联合使用，整个方案不能完全口 服)。口服化疗药物UFT是否也可以得出上述结论呢?施贵宝公 司曾经采用Ca耐ehael等1101和DouillaJ心等1111的研究，对U碑/ Lv和Mayo方案进行成本效果分析t12>，结果见表2、表3。 表ZU打/Lv与May。方案息者人均治疗费用烤拉(墓丝) 开支项目Urr/LV_塑，，，方塞鱼压增加 化疗药物费用2 315 269 2046 不七疗注射价用5，2 4160一3568 住院床位资用2，2 38，一115 相关药物费用17 143 其它怡疗费用50 69一19 合谁十3 246 4 897一1 653 表3 uFT/Lv与Mayo方案息者人均费用比较(茱丝〕 开支项目 Mayo 方案 费用增加 2 178 一4 673 一32 一42 一l 一2569 30产产0 9 0U4 29 27 34 515 化疗药物费用 化疗注射费用 住院床位费用 医院就诊费用 相关药物费用 其化怡疗费用 合计 UF】，/LV 2 471 606 3 14 60 1 16 3 从上述2项研究的成本效果分析来看，希罗达单药治疗晚 期结直肠癌的“性价比”也优于UFT口服化疗方案。 2.3希岁达+奥沙刹翻方素(叉卫工ox)与5一Fu/I刀+奥沙利 湘方素(FO仆Ox)喃比救 一155一 美国耶鲁大学瘤症中心、华盛顿乔治城大学痛症中心、 加利福尼亚旧金山大学癌症研究中心、西班牙马德里圣卡罗 医院、巴塞罗那综合医院、英国格拉斯哥癌症研究中心联合 发布的多中心研究数据显示，服用xE切X方案的结直肠癌 患者与接受静滴FOLFOX方案的患者治疗费用相比，结果见 表4 17>。 裹4 XELOX方案与FOLFOX方案费用比较(英镑) 开支项目 XELOX方案 FoLFOX方案 不良反应费用 药物治疗费用 合计 研究者总结说:“静脉给药治疗的费用是固定的，抛开患者 的不便不论，还有很多时间和设备上的潜在节余可图。加之 XELOX方案口服的便利性和更高的安全性，在往返医院方面 为患者间接的节省，使得患者对xELOX方案更为满意，我们将 看到口服化疗药物使用增多的重要变化。”2003年美国肿瘤学 会(ASCO)第39届年会上有专家提出，由于患者的偏爱和可 靠的潜在成本节
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