组胺与造血调控研究中的科学思维湖南医科大学博士生（长沙４１００７８）谢祁阳导师徐有恒一、 造血于细胞上组胺Ｈ２受体的研究组胺Ｈ２受体拮抗剂西咪替丁（ｃｉｍｅｔｉ－ｄｉｎｅ）是临 床用于治疗消化性溃疡的最有效的药物之一。随着它在临床上的广泛应用，有关其抑制造血，导致 全血细胞减少等副作用的报道也陆续增多。Ｂｙｒｏｎ敏锐地注意到了这一问题。因为组胺是哺乳 类动物体内各组织中无处不在的生物活性胺，主要通过与相应的组胺受体结合而发挥生物学效应。 既然服有组胺Ｈ２受体拮抗剂引起全血细胞减少，而所有的血细胞均来源于多能造血干细胞（ＣＦ Ｕ—Ｓ），那么ＣＦＵ—ＳＳ上可能存在组胺Ｈ２受体。因此，他应用经典药理学方法分别使用组 胺Ｈ１、Ｈ２受体激动剂作用于ＣＦＵ—Ｓ０结果发现激动组胺Ｈ２受体可促使ＣＦＵ—Ｓ进入细 胞周期，而Ｈ１受体激动剂没有作用。根据实验结果他认为ＣＦＵ—Ｓ上只存在Ｈ２受体；西咪替 叮抑制造血的副作用是阻断了ＣＦＵ—Ｓ上的组胺Ｈ２受体所致。二、造血干细胞上组胺Ｈ１受体 的研究ＣＦＵ—Ｓ上究竟有没有组胺Ｈ１受体？经典药理学方法已发现Ｈ１受体激动剂对ＣＦＵ— Ｓ没有作用，是否有必要进一步研究？徐有恒直觉地意识到ＣＦＵ—Ｓ上可能存在组胺Ｈ１受体。 因为，从总体生物学观点来看，机体内某些受体常常存在不同的受体亚型，而且这些受体亚型往往 分布于相同的组织，起着相互协同或相互拮抗的作用。例如，肾上腺素能受体可分为α—受体和β —受体。在心脏它们具有相互协同作用，即正性变力作用；而在血管平滑肌，它们则具有相互拮抗 作用，α—受体使血管平滑肌收缩，β—受体使血管平滑肌松弛。正是这种启迪，促使徐有恒决定 进一步研究造血干细胞上组胺Ｈ１受体。可是如何来证明这种直觉的确是道难题。经过细致而周密 的思考，他想到在神经系统的兴奋与抑制的研究中，单独观察某些抑制作用往往得不到什么结果， 这些抑制作用只有在兴奋的基础上才能表现出来。是不是ＣＦＵ—Ｓ上的组胺Ｈ１受体也必在组胺 Ｈ２受体作用的基础上才能表现出来呢？于是，他创造性地设计了实验，联合应用不同浓度的组胺 Ｈ１、Ｈ２受体激动剂同时作用于ＣＦＵ—Ｓ并分别调整其剂量。结果证实ＣＦＵ—Ｓ上除组胺Ｈ ２受体外，还存在组胺Ｈ１受体；兴奋Ｈｔ受体可抑制组胺Ｈ２受体的促增殖作用，而且两者具有 相互竞争和相互拮抗作用。三、造血干、祖细胞上组胺受体的研究造血是一个连续变化的过程。即 造血干细胞通过自我更新以维持自身数量的相对稳定，又通过增殖分化不断生成造血祖细胞和更为 成熟的血细胞，从而满足机体对血细胞的需求。造血系统则由发育程度不同的各种造血细胞及其他 成份组成。既然ＣＦＵ—Ｓ上存在组胺Ｈ１、Ｈ２受体，我们就必需回答它们在整体情况的作用； 各系造血祖细胞上是否也存在组胺受体；组胺与相应的组胺受体结合后作用机理如何。正是这种系 统性、多维性和层次性的科学思维促使我们进一步研究：①模拟体内环境用组胺作用于骨髓细胞， 发现只有组胺达较高的浓度（１０－３Ｍ）才能促使ＣＦＵ—Ｓ进入细胞周期，而阻断Ｈ１受体后 ，则较低浓度的组胺（１０－５～１０－６Ｍ）就能促使ＣＦＵ—Ｓ进入细胞周期，但阻断Ｈ２受 体后，则完全取消了组胺的促细胞周期作用。②分别测定了各系造血祖细胞上组胺受体及其机能。 发现在粒一单系造血祖细胞、早晚期红系造血祖细胞和巨核系造血祖细胞上均存在组胺Ｈ１、Ｈ２ 受体。激动不同的组胺受体对细胞的增殖和分化的作用不同。③探索了组胺与相应的组胺受体结合 后造血细胞内信息传递途径。发现与Ｃ—ＡＭＰ和Ｃａ２＋有关。四、造血生长因子与组胺Ｈ２受 体的关系造血生长因子是一类造血细胞生长发育所必需的细胞因子。在造血生长因子ＩＬ—３的研 究中，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ等证实它在体内外具有促使原始和定向造血前体细胞增殖，使这些细胞 从Ｇ０期进入Ｓ期，并增强其在体外生存率的作用。但在研究其作用机理时却一时无从着手。偶然 的机会他读到了徐有恒等刚发表的论文，受其影响重新设计了实验，终于证明了：在生理情况下， ＩＬ—３可使造血环境中组胺的生成、释放增加；组胺与靶细胞上组胺Ｈ２受体结合后，调节着造 血细胞的增殖和分化。五、白血病细胞上组胺Ｈ２受体的研究明确了组胺及其受体对正常造血过程 中造血细胞增殖分化所具有的调节作用后，人们开始联想到白血病细胞。这些细胞因在某一阶段分 化终止，不能进一步成熟而导致过度增殖，即成为所谓的恶性细胞。这些恶性细胞的增殖分化是否 也受组胺及其受体的调控呢？正是基于这种发散式思维促使我们应用白血病细胞集落培养法对组胺 Ｈ２受体激动剂在白血病细胞增殖中的作用进行了探索。可是实验发现组胺Ｈ２受体激动剂对髓系 粒一单系白血病干细胞株ＷＥＨＩ３细胞的增殖呈剂量依赖性抑制。这与组胺Ｈ２受体激动剂对正 常造血的作用相反。面对这个问题，我们首先想到的是不是实验本身的问题；为什么会出现这种情 况；白血病细胞是否有组胺Ｈ２受体；是不是组胺Ｈ２受体在正常造血与异常造血的作用机制不同 。正是这种从正、反两方面都考虑的辩证思维帮助我们确立了进一步的研究方案。１．重复白血病 细胞集落培养实验，明确是否具有可重复性。２．应用限制性稀释液体培养法和３Ｈ胸腺嘧啶掺入 法从不同侧面不同途径证明。３．应用特异性３Ｈ—ｔｉｏｔｉｄｉｎｅ直接测定白血病干细胞Ｗ ＥＨＩ３细胞上组胺Ｈ２受体。结果表明：ＷＥＨＩ３细胞上存在组胺Ｈ２受体，每个细胞大约有 ５７００个结合位点；激动组胺Ｈ２受体可诱导ＷＥＨＩ３细胞分化和成熟，并抑制其增殖。正是 上述科学思维使我们认识了一条规律：组胺及其受体对正常造血与异常造血具有不同的调节机制。 激动组胺Ｈ２受体可支持正常造血并抑制异常造血。这也为我们提出可能用组胺Ｈ２受体激动剂来 治疗白血病的设想提供了理论和实践的证据。参考文献｜｜１．ＢｙｒｏｎＪｗ。ＡｇｅｎｔｓＡ ｃｔｉｏｎｓ１９７７，７：２０９。２．徐有恒等。中国科学（Ｂ辑）．１９８８，１：７１－ ７５。３．谢祁阳。国外医学－生理、病理科学与临床分册。１９９３，１３（１７；３５－３６ 。４．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｅｔａｌ．ＪＣｅｌｌｕｌａｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ１９９０，１４ ３：３３７－３４３。５．谢祁阳等。中国应用生理学杂志。１９９４，１０（４）：２９７－３ ００。６．ＹｏｕｈｅｎｇＸｕｅｔａｌⅢＦＡＯＳＰＣＯＮＧＲＥＳＳＡＢＳＴＲＡＣＴＳ１９ ９４：１８５。（责任编辑王国强）组胺与造血调控研究中的科学思维@谢祁阳，徐有恒$湖南医 科大学１．ＢｙｒｏｎＪｗ。ＡｇｅｎｔｓＡｃｔｉｏｎｓ１９７７，７：２０９。２．徐有恒等 。中国科学（Ｂ辑）．１９８８，１：７１－７５。３．谢祁阳。国外医学－生理、病理科学与临 床分册。１９９３，１３（１７；３５－３６。４．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｅｔａｌ．ＪＣｅｌｌｕ ｌａｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ１９９０，１４３：３３７－３４３。５．谢祁阳等。中国应用生理 学杂志。１９９４，１０（４）：２９７－３００。６．ＹｏｕｈｅｎｇＸｕｅｔａｌⅢＦＡＯＳ ＰＣＯＮＧＲＥＳＳＡＢＳＴＲＡＣＴＳ１９９４：１８５。胺Ｈ２受体在正常造血与异常造血的 作用机制不同。正是这种从正、反两方面都考虑的辩证思维帮助我们确立了进一步的研究方案。１ ．重复白血病细胞集落培养实验，明确是否具有可重复性。２．应用限制性稀释液体培养法和３Ｈ 胸腺嘧啶掺入法从不同侧面不同途径证明。３．应用特异性３Ｈ—ｔｉｏｔｉｄｉｎｅ直接测定白 血病干细胞ＷＥＨＩ３细胞上组胺Ｈ２受体。结果表明：ＷＥＨＩ３细胞上存在组胺Ｈ２受体，每 个细胞大约有５７００个结合位点；激动组胺Ｈ２受体可诱导ＷＥＨＩ３细胞分化和成熟，并抑制 其增殖。正是上述科学思维使我们认识了一条规律：组胺及其受体对正常造血与异常造血具有不同 的调节机制。激动组胺Ｈ２受体可支持正常造血并抑制异常造血。这也为我们提出可能用组胺Ｈ２ 受体激动剂来治疗白血病的设想提供了理论和实践的证据。参考文献｜｜１．ＢｙｒｏｎＪｗ。Ａ ｇｅｎｔｓＡｃｔｉｏｎｓ１９７７，７：２０９。２．徐有恒等。中国科学（Ｂ辑）．１９８８ ，１：７１－７５。３．谢祁阳。国外医学－生理、病理科学与临床分册。１９９３，１３（１７ ；３５－３６。４．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｅｔａｌ．ＪＣｅｌｌｕｌａｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ１ ９９０，１４３：３３７－３４３。５．谢祁阳等。中国应用生理学杂志。１９９４，１０（４） ：２９７－３００。６．ＹｏｕｈｅｎｇＸｕｅｔａｌⅢＦＡＯＳＰＣＯＮＧＲＥＳＳＡＢＳＴＲ ＡＣＴＳ１９９４：１８５。（责任编辑王国强）组胺与造血调控研究中的科学思维@谢祁阳，徐 有恒$湖南医科大学１．ＢｙｒｏｎＪｗ。ＡｇｅｎｔｓＡｃｔｉｏｎｓ１９７７，７：２０９。 ２．徐有恒等。中国科学（Ｂ辑）．１９８８，１：７１－７５。３．谢祁阳。国外医学－生理、 病理科学与临床分册。１９９３，１３（１７；３５－３６。４．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｅｔａｌ．ＪＣｅｌｌｕｌａｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ１９９０，１４３：３３７－３４３。５．谢祁阳等。中国应用生理学杂志。１９９４，１０（４）：２９７－３００。６．ＹｏｕｈｅｎｇＸｕｅｔａｌⅢＦＡＯＳＰＣＯＮＧＲＥＳＳＡＢＳＴＲＡＣＴＳ１９９４：１８５。
More summaries about the 组胺与造血调控研究中的科学思维