二氟尼柳 (氟苯水杨酸 ,Ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ)为水杨酸衍生物 ,属非甾体消炎镇痛药 ,其消炎、解热、镇痛作用较阿司匹林强<1,2 > 。 1 975年二氟尼柳片剂首次在美国上市 ,现已被美、英两国药典收载 (ＵＳＰ2 3版 ,ＢＰ 1 993版 ) ,迄今为止在 70多个国家广泛应用。二氟尼柳为一疏水性较强的水不溶性药物 ,因而对其胶囊的溶出度有一定的影响。为了使二氟尼柳胶囊的溶出度达到ＵＳＰ2 3版所规定的溶出限度 ,我们选用了能提高主药溶出的辅料作为二氟尼柳胶囊的赋形剂 ,制成胶囊后对其溶出度进行了研究与评价。1 材料与仪器二氟尼柳对照品 (巨化集团制药厂 ) ;二氟尼柳片剂 (Ｍｅｒｃｋ公司 ,Ｎｏ 3390 )。 2 1 0Ａ紫外分光光度仪 (日本岛津 ) ;ＲＣ 2Ａ药物溶出仪 (天津大学精密仪器厂 )。2 实验方法2 .1 二氟尼柳胶囊的制备 取主药二氟尼柳与ＣＭＳ Ｎａ按一定比例混合 ,制粒、干燥 ,装胶囊即得。2 .2 最大吸收波长的选择 参照ＵＳＰ2 3版二氟尼柳片剂的溶出度方法 ,选用ｐＨ7.2 0 ,0 .1ｍｏｌ/Ｌ三羟甲氨基甲烷缓冲液 ( 0 .1ｍｏｌ/ＬＴｒｉｓＢｕｆｆｅｒ)作为溶出介质 ,取二氟尼柳对照品制成每 1ｍｌ约含 2 5μｇ的溶液 ,照分光光度法<3> 测定并扫描 ,结果显示在 30 6ｎｍ波长处有最大吸收 (图 1 ) ,与ＵＳＰ2 3版中二氟尼柳片剂溶出度测定时所选用波长一致。2 .3 标准曲线的绘制 取二氟尼柳对照品适量 ,精密称定后用 0 .1ｍｏｌ/ＬＴｒｉｓＢｕｆｆｅｒ溶解并制成 0 .5ｍｇ/ｍｌ的溶液 ,分别吸取 0 .1 ,0 .3,0 .5,1 .0和 1 .4ｍｌ于 1 0ｍｌ量瓶中 ,加 0 .1ｍｏｌ/ＬＴｒｉｓＢｕｆｆｅｒ至刻度 ,摇匀 ,照分光光度法<3> 于 30 6ｎｍ波长处分别测定吸收度。经线性回归得直线回归方程 :ｃ =89.2 0 55Ａ -1 .52 75,ｒ=0 .9999,表图 1 二氟尼柳对照品在 0 .1ｍｏｌ/ＬＴｒｉｓＢｕｆｆｅｒ中的ＵＶ图明二氟尼柳在 5.0～ 70 μｇ/ｍｌ浓度范围内与吸收度呈良好的线性关系。2 .4 回收率试验 精密称取二氟尼柳对照品适量共 5份 ,于每一份中加相对应量的空白辅料 ,用 0 .1ｍｏｌ/ＬＴｒｉｓＢｕｆｆｅｒ制成每 1ｍｌ中约含 2 0 μｇ二氟尼柳的溶液 ,照分光光度法<3> 于 30 6ｎｍ波长处测定吸收度 ,按上述标准曲线计算 ,结果见表 1。表 1 二氟尼柳回收率试验加入量 /ｍｇ测得量 /ｍｇ回收率 / %平均值 / %ＲＳＤ/ % 9.65 9.67 1 0 0 .2 11 1 .42 1 1 .35 99.391 0 .51 1 0 .57 1 0 0 .571 0 0 .2 7 0 .621 0 .1 0 1 0 .2 1 1 0 1 .0 99.989.991 0 0 .1 02 .5 溶出度试验方法 照中国药典 95版二部溶出度测定第二法 ,以 0 .1ｍｏｌ/ＬＴｒｉｓＢｕｆｆｅｒ为溶出介质 ,温度( 37± 0 .5)℃ ,转速 50ｒ/ｍｉｎ ,分别于 5,1 0 ,1 5,2 0和30ｍｉｎ取样 5ｍｌ,经 0 .4 5μｍ微孔滤膜滤过 ,同时补加新鲜介质 5ｍｌ。滤液冷却至室温 ,精密吸取 2ｍｌ,用 0 .1ｍｏｌ/ＬＴｒｉｓＢｕｆｆｅｒ稀释成 1 0ｍｌ ,摇匀 ,于紫外 30 6ｎｍ波长处分别测定吸收度 ,根据标准曲线计算溶出百分率。3 结果与讨论3.1 二氟尼柳胶囊与原料的溶出度比较 将二氟尼柳原料直接装入胶囊后与本室自制的胶囊进行溶出度的比较 ,结果见表 2 ,图 2。表 2 二氟尼柳原料与胶囊的溶出度比较 / ｘ±ｓ ,ｎ =6样品 溶出百分率 / %5ｍｉｎ 10ｍｉｎ 15ｍｉｎ 2 0ｍｉｎ 30ｍｉｎ原料 5.0 6± 1.192 0 .35± 11.3631.95± 13 .52 4 3 .2 9± 9.1854 .75± 8.82胶囊 2 0 .17± 3 .1875.98± 6.13 85.33± 5.0 2 89.74± 5.4 0 96.96± 7.96图 2 二氟尼柳原料与胶囊的溶出曲线1-胶囊 ;2 -原料将表 2中的数据经最小二乘法拟合Ｗｅｉｂｕｌｌ直线方程<4 > ,求得体外溶出的Ｗｅｉｂｕｌｌ参数 ,结果见表 3。表 3 二氟尼柳原料与胶囊溶出参数的比较样品Ｔ50 /ｍｉｎＴｄ/ｍｉｎＴ80 /ｍｉｎｍ原料 2 3 .8830 .33 41 .391 .53胶囊 8.481 0 .881 5 .0 4 1 .47 从以上各参数可以看出 :本室自制的胶囊所选用赋形剂ＣＭＳ Ｎａ可提高制剂的崩解 ,从而增加主药的溶出。原料的Ｔ80 (溶出 80 %所需时间 )为 4 1 .4 0ｍｉｎ ,而胶囊只需 1 5.4 0ｍｉｎ。3.2 重现性试验取不同批次的胶囊测定其溶出曲线 ,结果见表 4。表 4 3批二氟尼柳胶囊的溶出度比较 / ｘ±ｓ,ｎ =6批次 溶出百分率 / %5ｍｉｎ 10ｍｉｎ 15ｍｉｎ 2 0ｍｉｎ 30ｍｉｎ116.92± 3 .2 576.94± 0 .90 85.55± 6.7791.60± 9.0 2 95.2 7± 10 .152 2 0 .78± 0 .5970 .0 8± 3 .3885.2 3± 1.3589.37± 0 .9194 .31± 6.0 83 2 2 .82± 1.94 78.4 2± 3 .90 81.0 8± 3 .6192 .4 0± 0 .6896.30± 1.2 6 以上结果显示 :3个不同批次的二氟尼柳胶囊溶出度基本一致 ,30ｍｉｎ均达 80 %以上 ,重现性较好。3.3 溶出度的均一性试验 取同一批的胶囊进行均一性试验 ,结果见表 5。表 5 二氟尼柳胶囊的均一性试验溶出百分率 / % ,ｍｉｎ510 152 0 3012 0 .17 77.17 80 .5582 .9689.4 42 18.8870 .32 81.4 184 .3590 .133 19.2 575.4 986.53 89.8596.764 16.9679.0 684 .2 7 89.97 94 .9852 1.4 4 80 .2 683 .2 684 .7895.2 862 2 .3572 .3179.9988.5696.11 ｘ±ｓ 19.84± 1.93 75.77± 3 .8782 .67± 2 .4 986.75±3 .0 793 .78± 3 .17 表 5显示二氟尼柳胶囊的均一性较好 ,30ｍｉｎ的平均溶出度为 93.78%± 3.1 7%。3.4 二氟尼柳胶囊与Ｍａｒｃｋ公司产片剂的溶出度比较 ,结果见表 6,图 3。表 6 二氟尼柳胶囊与进口片剂溶出度比较 / ｘ±ｓ ,ｎ=6样品 溶出百分率 /%5ｍｉｎ 10ｍｉｎ 15ｍｉｎ 2 0ｍｉｎ 30ｍｉｎ胶囊 19.84± 1.93 75.77± 3 .8782 .67± 2 .4 986.75± 3 .0 793 .78± 3 .17片剂 37.0 3± 3 .70 76.2 7± 4 .3787.13± 3 .0 992 .2 1± 2 .5197.76± 1.78注 : Ｐ <0 .0 1图 3 二氟尼柳胶囊与进口片剂的溶出曲线1-片剂 ;2 -胶囊剂 将表 6中数据经最小二乘法拟合Ｗｅｉｂｕｌｌ直线方程<4 > ,求得体外溶出的Ｗｅｉｂｕｌｌ参数 ,结果见表 7。 将表 6中二氟尼柳胶囊与进口片剂的溶出度经ｔ检验 ,结果表明 5ｍｉｎ时的溶出度有显著性差异 (Ｐ <表 7 二氟尼柳胶囊与进口片剂的溶出参数的比较样 品 Ｔ50 /ｍｉｎ Ｔｄ/ｍｉｎ Ｔ80 /ｍｉｎ ｍ胶囊 8.34 1 0 .0 5 1 2 .80 1 .97片剂 6 .2 88.62 1 3 .0 4 1 .1 50 .0 1 )。这是因为胶囊的外壳能使其溶出产生一滞后时间 ,一旦胶囊壳溶化后主药则迅速溶出。从表 7中可以看出片剂的Ｔ80 为 1 3.0 4ｍｉｎ ,胶囊Ｔ80 为 1 2 .80ｍｉｎ ,两者无显著性差异 ,均符合ＵＳＰ2 3版所规定的 30ｍｉｎ溶出量应为 80 %以上的限度标准二氟尼柳胶囊溶出度的研究@林芳!杭州310013$浙江省医学科学院药物所
@王胜浩!杭州310013$浙江省医学科学院药物所
@韩锦文!杭州310013$浙江省医学科学院药物所二氟尼柳;;胶囊;;溶出度目的 :通过对二氟尼柳胶囊溶出速率的评价 ,以期得到一个有较好溶出特性的胶囊剂。方法 :参照USP2 3版二氟尼柳片剂的溶出度测定方法 ,用紫外分光光度仪测定溶出度。结果 :二氟尼柳胶囊溶出度的方法回收率为1 0 0 .2 7% ,RSD为 0 .62 % ,重现性与均一性都较好。胶囊较原料的溶出度明显加快 ;与片剂相比 ,胶囊 5min时的溶出有一滞后时间 ,但T80 两者无显著差异 (胶囊T80 =1 2 .80min ,片剂T80 =1 3.0 4min)。结论 :二氟尼柳胶囊所选择的赋形剂能明显提高其溶出速率 ,胶囊与片剂均符合USP2 3版所规定的溶出限度1StoneCA ,VanarmanCG ,LottlVJ ,etal.Pharmacologyandtoxicologyofdiflunisal.BrJClinPharmacal,1977,4(Suppl 1)∶19.
2SteelmanSL ,CiriiloVJ ,T
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