缺血性血管疾病是临床上甚为多见的疾患 ,其临床表现为相应脏器由于供血不足或缺乏引起相应自觉症状与体征。其中 ,缺血性脑中风与心肌梗死是临床最常见且严重的急性缺血性血管事件 ,严重危及患者生命健康 ,有关其发生机制、预防与治疗措施及方法是目前国内外医务工作者探究的热点并已取得了长足的进 展。本文就缺血性血管疾病急性缺血的发生机制、防治措施以及新型口服抗血小板聚集药物氯吡格雷(商品名 :泰嘉 )的药理特性及其在防治心脑血管急性缺血发生中的作用进行简要综述。1 缺血性血管疾病急性缺血的发生机制现已明确 ,缺血性血管疾病是具有相同病理基础但临床表现不同的一组疾病<1> 。其根本的病理基础是动脉粥样硬化及由此形成的动脉狭窄。高胆固醇血症是导致动脉粥样硬化最直接的主要致病因素<2 ,3> 。动脉血管壁粥样硬化灶形成后 ,其内皮功能降低<4 > ,内皮依赖血管舒张因子分泌减少 ,内皮素等缩血管因子分泌增多 ,使动脉舒缩功能失调。随着粥样硬化灶内脂质的逐渐增加 ,中层平滑肌细胞向内膜下迁徙并发生表型变化而成为具有吞噬功能的细胞 ,不但可吞噬、消化胆固醇形成泡沫细胞 ,而且释放水解酶、金属蛋白质酶与炎性因子 ,使局部病灶发生炎性反应 ,导致粥样斑块不稳定 ,易于破裂。同时 ,由于病灶所处部位改变的血流动力学影响 ,血管内皮损伤 ,内皮下组织暴露 ,便于血小板粘附并被激活。激活的血小板可释放大量的ＡＤＰ及 5 ＨＴ等活性因子以进一步诱发血小板聚集。同时 ,释放的ＡＤＰ与其受体结合而使与之相偶联的血小板膜上的糖蛋白受体ＧＰⅡｂ/Ⅲａ活化 ,其纤维蛋白原结合位点暴露 ,使纤维蛋白原能与之结合。由此血小板似滚雪球式地不断聚集 ,并在凝血酶等的共同参与下形成血栓 ,导致动脉血流急剧减少或完全中断 ,引发脑中风、急性心肌梗死等急性缺血事件。临床研究结果表明 ,血小板聚集在动脉粥样硬化患者的急性缺血事件发生中起着关键作用<5> 。冠心病患者当发作不稳定性心绞痛时 ,冠状动脉粥样病灶常见含有血小板的血栓 ,而且极易演变发展为急性心肌梗死。脑动脉粥样硬化患者 ,脑梗塞发生绝大多数亦由动脉血栓形成所致<6> 。这类患者服用抗血小板聚集药物可明显降低发生急性缺血事件的风险。2 缺血性血管疾病急性缺血的防治调脂、控制血压与血糖水平是缺血性血管疾病防治的基本措施 ,抗凝 (主要是抗血小板聚集 )是预防与治疗急性缺血事件的关键。大量多中心临床研究资料表明 ,抗血小板聚集药物能显著、有效地降低动脉粥样硬化患者急性心、脑血管事件的发生率与总死亡率<7,8> 。目前 ,已应用于临床的抗血小板聚集药物主要有三大类 :①环氧化酶抑制剂 ,其代表药为阿司匹林。阿司匹林通过抑制血小板环氧化酶以抑制血栓烷的合成而发挥抗血小板聚集作用。但是 ,由于阿司匹林只能抑制部分血小板聚集 ,同时又常有胃肠道反应甚至诱发胃、十二指肠溃疡出血 ,因此在一定程度上限制了它的广泛临床应用 ;②ＡＤＰ受体阻滞剂。目前应用临床治疗的仅为噻氯匹定与氯吡格雷。二者均可非竞争选择性地与血小板膜表面ＡＤＰ受体结合 ,使与ＡＤＰ受体相偶联的血小板糖蛋白ＧＰⅡｂ/Ⅲａ受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露 ,使纤维蛋白原无法与糖蛋白ＧＰⅡｂ/Ⅲａ受体结合 ,从而抑制血小板相互聚集。此类药物 ,尤其是氯吡格雷由于临床疗效确切、明显 ,服药方便 ,更兼不良反应少而广泛用于动脉粥样硬化患者的治疗。噻氯匹定因不良反应较多 ,并可导致致命性的凝血性血小板减少性紫癜 (ＴＴＰ)发生。因此 ,欧美国家已逐渐以氯吡格雷替代其在临床防治中应用 ;③血小板糖蛋白ＧＰⅡｂ/Ⅲａ受体阻滞剂。单克隆抗体的代表制剂为ａｂｃｉｘｉｍａｂ ,非肽类抑制剂有ｔｉｒｏｆｉｂａｎ。此二者国内尚未研制 ,国外亦尚处于动物实验或临床试验阶段。国外现有研究资料显示 ,前者有较大的出血性风险<9> ,而后者作用时间短且合适治疗剂量尚未确定。因此 ,目前亦限制了它们的临床应用。3 氯吡格雷的药理学特性氯吡格雷与噻氯匹定同属噻吩并吡啶类药物 ,二者的药代动力学基本一致 ,抗血小板聚集的作用机制相同<10 > 。二者于体外不具有抗血小板聚集活性 ,但其溶液经灌注实验动物肝脏后即能抑制由ＡＤＰ诱导的血小板聚集<10 > 。志愿服药受试者的血浆亦有相同的对血小板聚集的抑制作用<10 > 。这表明此药必须经肝脏转化为具有活性的代谢中间产物方能发挥抗血小板聚集的药效。现已证实 ,此转化过程是经肝脏细胞色素Ｐ4 50 1Ａ酶的催化完成的<11> 。但是 ,活性中间代谢产物迄今尚未能分离与明确。二者抗血小板聚集的作用机制 ,主要是通过选择性地阻断血小板膜表面的ＡＤＰ受体 ,使与此受体相偶联的血小板糖蛋白ＧＰⅡｂ/Ⅲａ受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露 ,从而间接地抑制了糖蛋白ＧＰⅡｂ/Ⅲａ受体与纤维蛋白原的结合 ,使血小板不能进一步相互聚集。此外 ,阻断ＡＤＰ受体以减少由于ＡＤＰ受体激活所引起的对腺苷酸环化酶的抑制作用 ,据认为可能与氯吡格雷及噻氯匹定的抗血小板聚集作用部分相关<12 > 。但是 ,氯吡格雷及噻氯匹定的药效稍有差别。研究资料表明 ,氯吡格雷的抗血小板聚集作用较噻氯匹定显著。每日 75ｍｇ氯吡格雷与每日 50 0ｍｇ噻氯匹定的抑制血小板聚集的药效相同<13> 。此外 ,噻氯匹定的不良反应多而重 ,除常见的上腹不适、头胀、皮疹外 ,尚可引起中性粒细胞与血小板减少 ,甚至发生致命性ＴＴＰ。ＴＴＰ一旦发生 ,死亡率极高 ,目前尚无特效的救治措施 ,即使血透 ,其救治成功率亦不足 50 % <14 ,15> 。氯吡格雷不良反应较少较轻 ,主要表现为上腹不适 ,偶见中性粒细胞减少 ,笔者迄今尚未见有关发生ＴＴＰ的文献报道。由此可见 ,氯吡格雷较噻氯匹定药效显著、服用安全 ,将成为后者的临床替代药物。4 氯吡格雷用于缺血性血管疾病急性缺血的防治氯吡格雷于 1998年在欧美国家上市并经美国ＦＤＡ批准应用于缺血性血管疾病的防治。国内 ,氯吡格雷已由天津药物研究院与深圳信立泰药业有限公司共同开发研制成功 ,并经国家医药管理局批准已完成Ⅰ期、Ⅱ期临床药理试验。结果显示 ,其有关药代学、药动学参数与国外文献报道一致。日服50ｍｇ氯吡格雷对ＡＤＰ诱导血小板聚集的抑制作用与每日 2 50ｍｇ噻氯匹定作用效果相当。服药ｄ8即达最大的稳态药效 ,对 0 .5和 1.0 μｍｏｌ/ＬＡＤＰ诱导的血小板聚集抑制率分别达 2 9%和 36%。未见明显的不良反应。4 .1 预防动脉粥样硬化高危患者急性缺血事件 目前 ,氯吡格雷主要用于预防动脉粥样硬化高危患者急性缺血事件的发生 ,临床观察结果表明效果显著。著名的ＣＡＰＲＩＥ<16> 研究采用多中心、双盲、对照方法 ,对比观察阿斯匹林与氯吡格雷在预防动脉粥样硬化高危患者急性缺血事件发生的效果。入选者分别服用氯吡格雷 75ｍｇ/ｄ或阿司匹林32 5ｍｇ/ｄ ,平均随访时间 1.91年。结果显示 ,氯吡格雷组一级缺血事件 (致命或非致命性缺血性中风、心肌梗死或其他血管性死亡 )的危险率为 5.32 %年 ,而阿司匹林组为 5.83%年 ,即服用氯吡格雷使相对危险度降低 8.7%。据此可以推测 ,在类似于ＣＡＰＲＩＥ观察的动脉粥样硬化患者人群中 ,应用氯吡格雷预计每10 0 0人 /年可防止 2 4次一级缺血事件的发生 ,而服用阿司匹林则预计每 10 0 0人 /年中仅能防止 19次一级缺血事件。这提示应用氯吡格雷可使一级临床缺血事件被预防的幅度上升 2 6%。该研究结果还显示 ,服用氯吡格雷可使急性心肌梗死的相对危险度降低 19.2 % (Ｐ =0 .0 0 8)。近来 ,Ｚｕｓｍａｎ等<17> 依据现有众多的临床治疗资料推荐在动脉粥样硬化患者的防治中应用氯吡格雷以预防脑中风、心肌梗死等急性缺血的发生。4 .2 预防经皮腔内冠状动脉成形术 (ＰＴＣＡ)或内支架植入术后血栓形成 ＰＴＣＡ或冠状动脉内支架植入术是冠心病患者常需采用的介入治疗措施。但是 ,因球囊扩张所形成的张力对血管壁的机械作用 ,必然导致管壁及其内皮损伤 ,使血小板于此损伤局部粘附而导致腔内急性血栓形成。ＰＴＣＡ术后 ,约有 4 %～ 8%的患者因腔内急性血栓形成而发生冠状动脉突然闭塞<18> 。冠脉内支架植入后 ,亦可因球囊扩张张力对管壁所造成的损伤以及内支架所形成的切应力 ,均使血小板容易附着于内支架与损伤的管壁 ,从而诱发大量的血小板聚集并支架内血栓形成。已有临床报道表明 ,阿司匹林或噻氯匹定可有效地抑制血小板聚集 ,降低ＰＴＣＡ或内支架植入术后冠状动脉腔内血栓形成而导致的动脉急性梗塞的发生率<19> 。虽然 ,尚未有关氯吡格雷预防ＰＴＣＡ或内支架植入术后血栓形成的临床观察报道。但动物实验结果显示 ,氯吡格雷可抑制内支架术后血栓的形成<2 0 > 。基于氯吡格雷具有比阿司匹林、噻氯匹定更强的抗血小板聚集的药效 ,较少较轻的不良反应 ,因此值得应用于ＰＴＣＡ或内支架植入术后血栓形成的预防 ,可以预计将获得理想的临床预防效果。4 .3 预防闭塞性外周血管病患者急性缺血或淤血事件 从现有动物实验结果与抗血小板聚集药物预防闭塞性外周血管病患者血栓形成的临床观察结果<2 1,2 2 > ,可以认为应用氯吡格雷将是有益的。目前 ,欧美国家已开始将氯吡格雷应用于闭塞性外周血管疾病的治疗 ,并就其效果开展多中心观察。综上所述 ,血小板在缺血性心脑血管疾病的急性缺血事件发生中起着关键的作用 ,抑制血小板聚集即可有效地预防动脉粥样硬化患者急性缺血事件的发生。从目前大量中外临床观察资料并结合本国临床药理试验结果表明 ,国产氯吡格雷是一种效果确切且
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