四氟邻苯二甲酸是合成新喹诺酮抗菌药洛美沙星 (Ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ) ,氧氟沙星 (Ｏｆｌｏｘａｃｉｎ) ,斯帕沙星(Ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ)的中间体<1> 。文献报道的合成路线主要有三种<2～ 5> 。笔者根据我国国情 ,采用与文献<5> 类似的合成路线 :但对反应条件作了较大改进 :(1)酰亚胺化反应中革除价昂的环丁砜而改用乙酸 ,(2 )水解反应按文献<5> 需 19ｈ ,我们加入少量表面活性剂 ,反应时间缩短为 4ｈ。 (3)用无水乙醚提取生成物四氟邻苯二甲酸时 ,以稀碱调节反应液呈弱酸性 ,可大大减少乙醚的用量 ,且提取较彻底 ,收率为 94 %。经过以上改进 ,总收率提高到 79%。1 实验部分1.1试剂与仪器 ＫＦ为工业级 ,其它试剂为分析纯 ,ＤＭＦ经干燥脱水处理。熔点用ＷＲＳ 1数字熔点仪测定 ,水分析用ＤＬ18卡尔 .费休滴定仪测定 ,ＨＰＬＣ用Ｗａｔｅｒｓ2 4 87高效液相色谱仪测定 (6 0 0泵 ,6 0 0控制器 ) ,红外光谱用日本岛津ＩＲ 4 0 8型测定(ＫＢｒ压片 ) ,核磁共振仪用ＢｒｕｋｅｒＷＰ 10 0型 ,ＴＭＰ为内标。1.2实验步骤Ｎ 苯基四氯邻苯二甲酰亚胺 (2 ) :将四氯邻苯二甲酸酐 (50 ｇ ,0 .1756ｍｏｌ)、苯胺 (18ｇ ,0 .192ｍｏｌ)、冰乙酸 (30 0ｍｌ)依次加入装有机械搅拌装置、球形冷凝管、温度计的三口烧瓶中 ,回流 3ｈ ,冷却反应液至结晶完全析出 ,抽滤并用乙酸 (10ｍｌ× 2 )洗涤滤饼 ,得白色片状结晶 2 (6 2 ｇ) ,ｍｐ2 74 .5～ 2 75.6℃ (文献<5> ｍｐ2 74～ 2 75℃ ) ,收率 98% ,ＨＰＬＣ测其转化率99.5%。Ｎ 苯基四氟邻苯二甲酰亚胺 (3) :将 2 (2 0 ｇ ,0 .0 55ｍｏｌ)、经喷雾干燥的ＫＦ (2 6 ｇ ,0 .4 4 3ｍｏｌ)、ＤＭＦ(12 0ｍｌ)加入装有温度计、回流冷凝器、干燥管的三口烧瓶中 ,充分搅拌下升温至 150℃ ,反应物颜色由黄色变为浅褐色 ,在此温度下反应 10ｈ后停止 ,冷却至室温 ,抽滤除盐 ,滤饼用少量ＤＭＦ(10ｍｌ× 2 )洗涤 ,将滤液倾入 50 0ｍｌ冷水中 ,析出大量土黄色固体 ,抽滤 ,水洗 ,干燥后用 1.2 二氯乙烷重结晶得浅黄色固体 3(14ｇ) ,ｍｐ2 0 4 .2～ 2 0 5.1℃ ,收率 86 % ,ＨＰＬＣ测其转化率 96 %。四氟邻苯二甲酸 (1) :将 3(19.2 ｇ ,0 .0 6 5ｍｏｌ)与50 %Ｈ2 ＳＯ4 (150ｍｌ)混合 ,加入 0 .0 6 ｇ十六烷基三甲基溴化铵 ,机械搅拌下回流 ,1ｈ后反应液呈均相 ,继续反应 ,ＴＬＣ跟踪 ,4ｈ后原料点消失 ,停止反应。用10 %ＮａＯＨ调节反应液呈弱酸性 ,无水乙醚提取 ,提取液水洗后 ,再用无水ＭｇＳＯ4 干燥 ,蒸除乙醚后获灰白色粗品 ,精制得白色粉末 1(14.6 ｇ) ,收率 94 % ,ｍｐ149.1～ 151℃ (文献<5> 148～ 152℃ ) ,ＩＲ (ＫＢｒ)ｃｍ 1:340 0 ,30 0 0 ,1710 ,16 2 5,1480。13Ｃ ＮＭＲ (ＤＭ ＳＯ)δ :118.8(Ｃ 1,Ｃ 2 ) ,141.0 (Ｃ 4 ,Ｃ 5) ,146 .5(Ｃ 3,Ｃ 6 )。证明与其结构相符。2结果与讨论用乙醚提取四氟邻苯二甲酸时 ,由于反应液中存有大量浓硫酸 ,乙醚与浓硫酸发生化学反应 ,生成可溶性的钅羊盐 ,因此 ,提取效果较差 ,乙醚的用量非常大。为此 ,我们选用稀碱 (10 %的ＮａＯＨ溶液 )调节反应液呈弱酸性 ,然后再用乙醚提取 ,防止了钅羊盐的生成 ,与文献<5> 相比 ,大大减少了乙醚的用量 ,且提取效果彻底 ,收率为 94 %。按文献方法<5> ,水解反应需 19ｈ ,反应物因具有较强的疏水性而团聚 ,难以分散 ,为此加入少量表面活性剂 ,将粉状物料表面由疏水性转变为亲水性 ,使之均匀分散于水相中 ,反应时间缩短为 4ｈ。比较三种类型的表面活性剂 ,发现使用十六烷基三甲基溴化铵和十二烷基苯磺酸钠均能起到很好的分散效果 ,尽管十二烷基苯磺酸钠用量 0 .0 8ｇ比前者0 .0 6 ｇ稍大 ,但因价格低廉 ,故适用于工业化生产。高分子表面活性剂 (ＰＥＧ 6 0 0 0 )分散效果较差 ,估计是由于聚合物长链在颗粒间的架桥作用所至。经过以上工艺改进 ,总收率提高到 79% ,对工业化生产具有明显的经济效益。喹诺酮类抗菌药中间体四氟邻苯二甲酸的合成@温新民$济宁医学院化学教研室
@刘君$济宁医学院化学教研室
@王彦$济宁医学院化学教研室
@王惠云$济宁医学院化学教研室
@张波$济宁医学院化学教研室
@孙勤枢$济宁医学院化学教研室四氟邻苯二甲酸;;抗菌药;;喹诺酮;;合成目的 合成喹诺酮类抗菌药中间体四氟邻苯二甲酸 ,并改进工艺 ,使之适用于工业化生产。方法 以四氯苯酐为原料 ,经酰亚胺化、氟化、水解得四氟邻苯二甲酸。结果 通过工艺改进 ,收率可达 79%。结论 反应条件温和 ,适用于工业化生产。1 .田治明 ,郭惠元 .2 .3 .4.5 四氟苯甲酸合成图解 .中国医药工业杂志 ,1994,2 4( 9) :42 6
2 .日本公开特许SYNTHESISOFTETRAFLUOPOBENZICACID88 62 111942 (CA1988;10 8:5 686m)
3 .Ger .Offen .DE 3 810 0 93PREPARATIONOFTETRAFLUO ROBENZOATESASANTIBACTERIALINTERMEDIATES .(CA1990 ;112 :11783 5 6q)
4.日本公开特许PREPARATIONOFFLUOPOBENZOICACIDSANDTHEIRINTERMEDIATEFLUOPOpHTHALIMIDES .90 14 5 5 3 8(CA1990 ;113 :15 2 0 40c)
5 .U .S .TETRAFLUORO N pHENYpHTHALIMIDEUS 5 0 475 5 3(CA 1991;115 :2 79811b)TRAFLUORO N pHENYpHTHALIMIDEUS 5 0 475 5 3(CA 1991;115 :2 79811b)
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