熊去氧胆酸(3α,7β二羟基5β胆烷酸,以下简称ＵＤＣＡ)(1)是中药熊胆的主要成分,曾 主要用于治疗胆石疾病<1>。近年来,国外报道了ＵＤＣＡ在治疗各种急性、慢性肝病中的应用 <2>。新的研究表明,ＵＤＣＡ不仅对于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性 活动性肝炎具有良好疗效,还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。中药熊胆为割取熊的胆囊 而制成,来源有限,而且有违于动物保护。我国现在采取人工养殖,活提取ＵＤＣＡ,但步骤多、 周期长、收得率低,不能满足医疗要求,因而人工合成ＵＤＣＡ具有重要意义。1988年,刘直 <3>综述了ＵＤＣＡ的化学和生物合成方法,其化学合成方法主要以牛、羊胆酸(2)和7羰基 石胆酸为原料,本文重点概述近年来ＵＤＣＡ的化学合成方法新进展。1 以动物胆酸类物质为原 料1.1 以牛、羊胆酸(Ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ,以下简称ＣＡ)(2)为原料日本专利<4> 报道从ＣＡ(3α,7α,12α三羟基5β胆烷酸)(2)甲酯化,选择性保护3位羟基得2ａ ,然后用(ＮＨ4)2Ｃｅ(ＮＯ3)3和ＮａＢｒ氧化7位羟基得2ｂ,再与ＭｅＳＯ2Ｃｌ反 应得12α甲磺酰酯(2ｃ),2ｃ在有机胺Ｍｅ2ＮＰｈ存在下加热消除甲磺酰基得Δ113α 7羰基胆烷酸甲酯(3ａ),再用金属钠在正丁醇中氢解得Δ113α,7β二羟基胆烷酸甲酯( 3ｂ),3ｂ用Ｐｄ/Ｃ催化氢化得ＵＤＣＡ。1.2 以鹅去氧胆酸(ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃ ｈｏｌｉｃａｃｉｄ,以下简称ＣＤＣＡ)(4)为原料熊去氧胆酸可用其7位差向异构体鹅去氧 胆酸氧化得5β3α羟基7羰基胆烷酸(7ＫＬＣＡ),再还原来合成。80年代以来,人们着重 研究采用温和、安全、有效的氧化、还原试剂。庄治平<5>报道了用ＮＢＳ或Ｊｏｎｅｓ试剂氧 化鹅去氧胆酸甲酯,然后在正丁醇中用金属钠,二氯化镍还原,总收率为42%左右。此外,张国 平<6>报道了用ＮＢＳ于丙酮和水中氧化ＣＤＣＡ,制得7ＫＬＣＡ,收率高达89%。欧洲专 利<7>报道7ＫＬＣＡ用金属镍在ＫＯＣＭｅ3,Ｍｅ2ＣＨＯＨ存在下于常压下40℃氢化得 ＵＤＣＡ,产率高达95%。日本专利<8>报道7ＫＬＣＡ在ＮａＯＨ,ＢｕＯＨ和Ｐｄ/Ｃ存 在下于高压釜中(7.84×106Ｐａ)加热到100℃氢化5ｈ得88.2%ＵＤＣＡ。日本 专利<9>报道7ＫＬＣＡ在丙醇中用ＫＯＨ处理,回流2ｈ,用Ｈ2ＲａｎｅｙＮｉ在80℃, 4.9×105Ｐａ下反应3.5ｈ得99.0%的含胆酸的ＵＤＣＡ混和物,还原收率为97. 7%,7β选择性为92.5%,此法比前法压力低,操作方便,只是产物不纯,需分离。日本专 利<10>报道7ＫＬＣＡ在低级醇中用电化学还原可以完全转化为ＵＤＣＡ,电极为Ｐｂ和Ｈｇ 。1.3 以猪胆酸(Ｈｙｏｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ,以下简称ＨＡ)(5ａ)为原料王钟麒<1 1>等报道以猪胆汁胆酸的次要成分猪胆酸(3α,6α,7α三羟基5β胆烷酸)为原料,主要 针对6α羟基磺酰化后还原来合成。ＨＡ经甲酯化得5ｂ,常温下乙酰化得5ｃ,再选择性水解得 3α,7ａ双羟基6α乙酰氧基5β胆烷酸甲酯(5ｄ),5ｄ经Ｊｏｎｅｓ氧化后得6ａ,再用 碳酸氢钠水解得6α羟基3,7双酮基5β胆烷酸甲酯(6ｂ),6ｂ在三乙胺存在下和甲磺酰氯 反应得6ｃ,6ｃ用碘化钠锌粉还原即得3,7双酮5β胆烷酸甲酯(6ｂ),最后用锂一液氨还 原得ＵＤＣＡ。从猪胆酸甲酯(5ｂ)到熊去氧胆酸前体6ｄ的总收率为38%。1.4 以猪去 氧胆酸(Ｈｙｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ,以下简称ＨＤＣＡ)(7ａ)为原料1.4. 1 周维善<12>等报道以我国易得的猪去氧胆酸(3α,6α二羟基5β胆烷酸)为原料,利 用1,2酮基移位反应使6位羟基转化为7位羟基。ＨＤＣＡ经甲酯化,6位羟基选择性氧化得6 酮(7ｂ),然后在ＬＤＡ作用下与二甲基硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚,立即与间氯过苯 甲酸反应或在含吡啶的二氯甲烷中臭氧化得3α,7α二羟基6羰基5β胆烷酸甲酯(8ａ),再 与苯磺酰肼反应得8ｂ,8ｂ立即用ＮａＢＨ4在酸性条件下还原得鹅去氧胆酸甲酯(8ｃ),最 后经Ｊｏｎｅｓ氧化,锂液氨还原得ＵＤＣＡ(1),总收率为15%左右。1.4.2 王钟麒 <13>等报道了以ＨＤＣＡ为原料,甲酯化后与对氯苯磺酸反应生成Δ53β羟基胆烷酸甲酯( 9ａ),9ａ经Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ氧化后用四氯苯醌进行脱氢得Δ4,63酮胆烷酸甲酯(9ｂ ),用间氯过苯甲酸对6,7位双键进行环氧化得6α,7α环氧Δ43酮胆烷酸甲酯(9ｃ), 再用Ｐｄ/Ｃ催化氢化得3羰基7α羟基5β胆烷酸甲酯(9ｄ),最后经Ｊｏｎｅｓ氧化,锂液 氨还原得ＵＤＣＡ(1),总收率约为26%,比前法高出一倍左右。本法关键在于利用Δ43羰 基催化氢化构成了ＡＢ环顺式结构。这两种方法优点在于原料易得,但反应路线较长,收率低且仍 采用了剧烈的、不易控制的碱金属还原。2 以非胆酸类甾体为原料2.1 以雄甾烯二酮(雄甾 4烯3,17二酮,ａｎｄｒｏｓｔｅｎｅｄｉｏｎｅ)(10ａ)为原料ＰｅｔｅｒＭ.Ｗｏｒ ｋｗｌｉｃｈ<14>等报道了以商业有售的雄甾烯二酮为原料,经7位微生物羟基化得(10ｂ ),Δ4Ｐｄ/Ｃ催化加氢得(11ａ),3位羰基选择性还原所得的3α,7α二羟基5β雄甾 酮(11ｂ)先与乙烯基三苯基膦反应得(17Ｚ)雄甾烯二醇(11ｃ),保护羟基后与过量的 丙烯酸甲酯和二氯乙基铝反应得11ｄ,再用Ｐｄ/Ｃ对Δ16催化加氢,水解得ＣＤＣＡ(2) ,而从ＣＤＣＡ到ＵＤＣＡ只需两步<5>。此法以非胆酸类甾体为原料,属非动物胆酸来源,但 雄甾烯二酮价格较贵,而且合成方法中加侧链采用的Ｗｉｔｔｉｇ反应要求苛刻的无水、无氧条件 ,故仍处于实验室研究阶段。3 鹅去氧胆酸的全合成ＴｅｔｓｕｊｉＫａｍｅｔａｎｉ<15> 等报道以(8ａＳ)1,1(1,2乙基二氧代)1,2,3,4,6,7,8ａ八氢8ａ甲基6 羰基萘(12)为原料经四十余步反应合成ＣＤＣＡ,ＣＤＣＡ可按已知法<5>合成ＵＤＣＡ。 综上所述,目前的熊去氧胆酸的化学合成方法多以动物胆酸为原料,但这些方法中都存在着原 料来源有限,步骤多,分离困难,收率低的问题,今后应着重探索以非胆酸类甾体为原料,立体选 择性高、经济有效的合成方法。熊去氧胆酸的化学合成方法新进展@杨世琼!上海200237$华东理工大学制药工程学院@卓超!上海200237$华东理工大学制药工程学院@吴达俊!上海200237$华东理工大学制药工程学院1杨继凡,王亦兵 .熊脱氧胆酸的药理作用和临床应用 .新药与临床 ,1985 ,4(3)∶2 3.
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