我国浙江仙居制药股份有限公司在成功地研制了肌肉注射用长效十一酸睾酮（ＴＵ）针剂的基础上， 最近又制成了ＴＵ口服胶囊制剂———仙雄，为了指导临床合理用药，我们对仙雄的药代动力学和 临床疗效进行了初步观察，并与荷兰Ｏｒｇｎａｎｏｎ公司ＴＵ胶囊安雄进行了比较，现将结果报 道如下。资料与方法１病例选择１．１药代动力学研究选择我院确诊的男性特发性低促性腺激素性 性腺功能减退症（ＩＨＨ）患者６例，年龄１７～２９岁，平均（２１．７±４．６）岁，核型均 为４６，ＸＹ。均未用过雄激素类药物替代治疗。１．２临床疗效观察选择３２例诊断明确的ＩＨ Ｈ患者。年龄１７～３８岁，有使用雄激素类药物史者，停药４月以上。１．３所有患者临床上均 排除心、肝、肾、胃肠道或其他内分泌疾病，服药开始前血清睾酮（Ｔ）水平均低于１．５ｎｍｏ ｌ／Ｌ。２方法２．１药代动力学采用自身交叉对照试验。６例患者依就诊时序分Ａ，Ｂ两组，各 ３例，参加试验５ｄ。ｄ１为对照日，从７∶００ａｍ～５∶００ｐｍ每小时取静脉血１．５ｍｌ ，共１１个点。ｄ２于７∶００ａｍ取静脉血１．５ｍｌ后，Ａ组顿服仙雄（批号：９５０１）， Ｂ组服安雄（批号：９５０２）４０ｍｇ×３丸，以后取血时点同对照日，共１１个点。ｄ３与ｄ ４休息，患者可正常活动。ｄ５于７∶００ａｍ取血１．５ｍｌ后，原服安雄者改服仙雄，而原服 仙雄者改服安雄（剂量同前），随后时点与ｄ２相同。采血当日禁早餐，正常午餐。标本分离血清 －２０℃贮存，于一批内用放免法测定血Ｔ水平。２．２临床疗效观察用随机双盲对照方法将３２ 名ＩＨＨ患者按就诊序列编号，再按随机数字表分为两组，仙雄组１８例，年龄岁１７～３６岁， 平均（２７．４±５．８）；安雄组１４例年龄１７～３８岁，平均（２５．６±４．６）岁，给 药方法均为４０ｍｇ，ｑ８ｈ，治疗时间为３个月。治疗开始前空腹于７∶００ａｍ和１１∶００ ａｍ分别取血１．５ｍｌ，治疗３个月时于７∶００ａｍ取空腹血１．５ｍｌ后，服仙雄或安雄４ ０ｍｇ，再于１１∶００ａｍ取血１．５ｍｌ。详细记录治疗前后的第二性征（Ｔａｎｎｅｒ分期 ）变化。所有标本分离血清后－２０℃贮存，于一批内用放免法测定血Ｔ水平。３数据处理观察药 代动力学时，将患者服药前的血Ｔ水平视为零值。服药后各时相点测得的血Ｔ值减去当日服药前基 础值得到服药后血Ｔ净升值（ΔＴ），血睾酮值如在本实验室可测值以下（＜０．７ｎｍｏｌ／Ｌ ），均取０．３５ｎｍｏｌ／Ｌ进行计算。用非房室模型药代动力学方法计算仙雄或安雄的主要药 代动力学参数。本研究计量资料以ｘ±ｓ表示，用ｔ值检验仙雄和安雄的组间差异。结果１药代动 力学１．１参加药代动力学研究的６例患者对照日的１１个时相点血Ｔ水平，除１例在０．９～１ ．２ｎｍｏｌ／Ｌ外，其余均在可测限以下（＜０．７ｎｍｏｌ／Ｌ）。表明此６例患者不存在正 常成年男性的睾酮脉冲式分泌节律。１．２口服仙雄或安雄后，各时相点血Ｔ水平变化见图１。从 图１可见顿服仙雄和安雄１２０ｍｇ后，血Ｔ峰浓度分别为（１０．８±６．３）ｎｍｏｌ／Ｌ和 （９．２±２．６）ｎｍｏｌ／Ｌ，对应的各时相点之间均无统计学差异（Ｐ＞０．０５）。图１ 口服仙雄和安雄１２０ｍｇ后血Ｔ药代动力学曲线１．３用非房室模型药代动力学分析法分析处理 图１结果，仙雄和安雄的主要药代动力学参数见表１。表１６例ＩＨＨ男性患者单剂量口服仙雄或 安雄１２０ｍｇ后的非房室模型药代动力学参数ＡＵＣ０～∝（（ｍｇ·ｈ）／Ｌ）仙雄安雄ｔ１ ／２（ｈ）仙雄安雄Ｋｅ（１／ｈ））仙雄安雄Ｃｍａｘ（ｎｍｏｌ／Ｌ）仙雄安雄Ｔｍａｘ（ｈ ）仙雄安雄ＣＬ／Ｆ（Ｌ／ｈ）仙雄安雄１０．０１４０．００８１．１８１．２１０．５９０． ５７１４．４０９．３０２２２．７７４．４２２０．００５０．００７１．２０１．３００．５ ８０．５３４．５０８．８０２２６．９９５．０３３０．０１６０．００７１．３３１．６４０ ．５２０．４２１４．４０１０．２０３１２．１１４．７４４０．０１００．０１０１．２３２ ．４３０．５７０．２８９．４０７．１０３２３．３５３．６０５０．００７０．０１０１．６ ０１．０３０．４３０．６７５．１０９．８０４２４．７６３．４６６０．０１３０．０１５０ ．６８０．７４１．０１０．９４１９．８０１６．７０３４２．７０２．２８ｘ０．０１１０． ００９１．２０１．３９０．６２０．５７１１．２７１０．３２２．８３２．１７３．７８３． ９２ｓ０．００４０．００３０．３００．５９０．２００．２３６．００３．３１０．７５０． ９８１．８１１．０２Ｐ＞０．０５＞０．０５＞０．０５＞０．０５＞０．０５＞０．０５２临 床疗效观察２．１ＩＨＨ患者用仙雄或安雄治疗３个月前后血Ｔ水平见表２。表２治疗３个月后血 Ｔ水平变化（ｎｍｏｌ／Ｌ）仙雄组７∶００ａｍ１１∶００ａｍ安雄组７∶００ａｍ１１∶００ ａｍ治疗前０．４５±０．３０（１８）０．３５±０（１２）０．４４±０．２２（１４）０． ３５±０（１０）治疗后０．６３±１．３２（１２）ａ５．９６±２．７（１８）ａｂ３．１１ ±２．６８（１４）ａ６．１３±３．６８（１４）ａｂａ：与治疗前比Ｐ＜０．０１；ｂ：与同 组相比Ｐ＜０．０５；括号内为例数２．２治疗３月后，无雄激素治疗史的患者，仙雄组中１４例 ，安雄组中１０例阴毛向前进展１期。另外８例（每组４例）阴毛分期无明显变化的患者，在本治 疗开始前阴毛分期已达Ⅳ期以上。仙雄和安雄组中，治疗开始前均有１例乳房增大患者，经过３个 月治疗后，患者乳房大小分别从Ⅳ期变为Ⅲ期，和从Ⅲ期变为Ｉ期。治疗后两组中各有１例患者乳 房从治疗前Ｉ期变为Ⅲ期，治疗前后，睾丸大小，胡须和声音均无明显变化。治疗前后仙雄组的阴 茎长度和周经分别增加（１．４±０．６）ｃｍ和（１．４±０．９）ｃｍ，安雄组分别增加（１ ．４±０．５）ｃｍ和（１．４±０．８）ｃｍ，组内及组间治疗前后均无统计学差异（Ｐ＞０． ０５）。讨论国产与进口安雄均是ＴＵ的胶囊制剂。由于制剂工艺的改进和寻找到油酸作为ＴＵ的 良好溶剂，使仙雄或安雄经口服后，其ＴＵ经淋巴管道吸收，绕过了肝脏的首过效应，入血循环后 ，ＴＵ水解为十一酸和Ｔ，由Ｔ发挥雄激素效应［１］。由观察结果可见，国产与进口安雄的吸收 分布及代谢过程相同，说明两者是生物等效的。同时还可以看出，仙雄组和安雄组Ｃｍａｘ和Ｔｍ ａｘ范围均较大，表明无论仙雄或安雄口服后的吸收过程有明显的个体差异。此结果与国外文献［ ２］报道安雄口服吸收过程相似。由于仙雄和安雄的ｔ１／２短、代谢迅速，因此，如果要使男性 性腺功能减退症患者获得正常成年男子血Ｔ水平，理应ｔｉｄ～ｑｉｄ给药。观察仙雄临床疗效时 ，于服药后４ｈ取血，是为了测到服药后血Ｔ水平升高的最大程度。从表２也可以看出，仙雄或安 雄组在治疗３月后，无论空腹（７∶００ａｍ）还是服药４ｈ（１１∶００ａｍ）血Ｔ水平均有升 高，但以服药后４ｈ血Ｔ水平升高最为明显。尽管治疗３月后，７∶００ａｍ血Ｔ水平比治疗前有 统计学意义的升高（Ｐ＜０．０５），但其绝对值仍明显低下。这表明仙雄或安雄口服８ｈ后，绝 大部分已被代谢掉，即使坚持３个月的治疗积累，也不能使服药８ｈ后的血Ｔ水平维持在生理水平 。用仙雄或安雄替代治疗可以使男性性腺功能低下患者第二性征出现发育。替代治疗３月后，两组 中的绝大多数患者阴毛向前进展１期，治疗前后阴茎大小虽未有统计学差异的长大，但其长度／周 径绝对值均有增加，表明仙雄与安雄均可促进第二性征发育。治疗后８例（每组４例）患者阴毛无 明显进展，可能与其用过雄激素替代治疗，使其阴毛已经达到Ⅳ期以上有关。治疗后，两组各有１ 例患者乳房发育程度得到改善，以及各有１例患者出现乳房发育，可能与患者雌／雄激素比例变化 及个体对雌激素敏感性的差异有关［３，４］。治疗前后，胡须及声音无明显变化，可能与疗程较 短有关。有待进一步观察。仙雄与安雄药代动力学比较及临床疗效初步观察@伍学焱@史轶蘩@卢 双玉$中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院内分泌科十一酸睾酮；胶囊；药代动力学； 第二性征目的：了解国产十一酸睾酮（ＴＵ）胶囊制剂的药代动力学，指导临床合理用药，观察其 临床疗效并与荷兰产ＴＵ胶囊制剂（Ａｎｄｒｉｏｌ安雄）进行比较。方法：用自身交叉对照方法 ，对６例特发性低促性腺激素性男性性腺功能减退症（ＩＨＨ）患者顿服仙雄或安雄１２０ｍｇ后 的血睾酮（Ｔ）水平进行测定，用非房室模型药代动力学分析方法进行数据处理。用随机双盲方法 观察和比较了仙雄和安雄４０ｍｇ／次，ｐｏ，ｑ８ｈ给药，对ＩＨＨ患者进行３个月替代治疗的 初步疗效。结果：仙雄与安雄主要药代动力学参数ＡＵＣ０～∝，ｔ１／２，Ｃｍａｘ和Ｔｍａｘ 无统计学差异。ＩＨＨ患者用仙雄或安雄替代治疗３个月后，患者血Ｔ水平均明显升高。但无组间 差异（Ｐ＞０．０５），第二性征均表现出一定进步。结论：仙雄和安雄的药代动力学过程相同， 是生物等效的。二者均可促进ＩＨＨ患者第二性征的发育。１ＧｏｏｒｅｎＬＪＧ．Ａｔｅｎｙ ｅａｒｓａｆｅｔｙｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｏｒａｌａｎｄｒｏｇｅｎｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎ ｅｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ．ＪＡｎｄｒｏｌ，１９９４，１５（３）∶２１２２ＴｈＳｃｈｕｒ ｍｅｙｅｒ，ＷｉｃｋｉｎｇｓＥＪ，ＦｒｅｉｓｃｈｅｍＣＷ，ｅｔａｌ．Ｓａｌｉｖｅａｎｄ ｓｅｒｕｍｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｆｏｌｏｗｉｎｇｏｒａｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｕｎ ｄｅｃａｎｏａｔｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｎｏｒｍａｌｈｙｐｏｇｏｎａｄａｌｍｅｎ．ＡｃｔａＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，１９８３，１０２（２）∶４５６３ＰａｒｋｅｒＬＮ，ＧｒａｙＤＲ，ＬａｉＭＫ，ｅｔａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇｙｎｅｃｏｍａｓｔｉａｗｉｔｈｔａｍｏｘｉｆｅｎ：ａｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄｃｒｏｓｏｖｅｒｓｔｕｄｙ．Ｍｅｔａ
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