海通片为中西药复方制剂，其主要成分为藻酸双酯钠（ＰＳＳ）和葛根黄豆甙元〔１〕。为推荐至临 床并为拟定人用安全剂量提供依据，我们应用小鼠急性毒性实验和大鼠亚急性毒性实验，对海通片 的ＬＤ５０进行了测定，旨在对其安全性作出评价。１ 材料和方法１．１ 材料海通片由青岛第 三制药厂提供；ＬＡＣＡ小鼠和Ｗｉｓｔａｒ大鼠均由中国人民解放军军事医学科学院提供。１． ２ 方法１．２．１ 小鼠急性毒性实验〔２〕 ＬＡＣＡ小鼠２４只，雌雄各半，体质量１８～ ２２ｇ，随机分为４组：生理盐水组（ＮＳ）及海通片１１７．６０，４０７４．００和１０７５ ２．００ｍｇ／ｋｇ体质量组（低、中、高剂量组）。一次性灌胃给药，容量为０．０４ｍＬ／ｇ 体质量，对照组给予同等体积的ＮＳ．给药后观察小鼠的活动情况，解剖死亡小鼠进行肉眼观察， 取心、肝、脾、肺、肾及胃行病理学检查。未死小鼠观察７ｄ后脱臼处死，行尸检及镜检。１．２ ．２ 小鼠ＬＤ５０的测定〔３〕 预试海通片１００％估计致死量（Ｄｍ）及０估计致死量（Ｄ ｎ）分别为１３４４０．００和５０６８．６０ｍｇ／ｋｇ体质量。取ＬＡＣＡ小鼠７０只，体质 量１８～２２ｇ，随机分为７组。在Ｄｍ与Ｄｎ间按１．００∶０．８５的比值分为６个不同剂量 ，一次性灌胃给药，容量均为０．０４ｍＬ／ｇ体质量。对照组给予等体积的ＮＳ，给药后观察７ ｄ，记录小鼠的反应并计算各组动物的死亡率，７ｄ后处死小鼠行尸检。１．２．３ 大鼠亚急性 毒性实验 Ｗｉｓｔａｒ大鼠８０只，雌雄各半，体质量为１６０～１８０ｇ，随机分为４组：海 通片８４．００，２８２．２０和７０５．６０ｍｇ／ｋｇ体质量组（相当于人临床用量５００ｍ ｇ／ｄ，ＬＤ５０的１／２０和１／８），对照组给予等体积ＮＳ（４ｍＬ／ｋｇ），灌胃给药， １次／ｄ，连用９０ｄ．各组大鼠每１４ｄ称体质量１次，观察体质量的变化，据此调整给药剂量 ，同时对大鼠的饮食量、毛发、行为活动和粪便等进行观察。８４ｄ后检查血、尿常规，测定肝、 肾功能；依次取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑、小肠等器官进行病理组织学检查。２ 结 果２．１ 小鼠急性毒性实验结果和ＬＤ５０的测定海通片中剂量组动物用药后第１天内安静，进 食量减少，第２天恢复正常；高剂量组小鼠在用药后２４ｈ内均死亡，其中绝大多数于用药后２～ ３ｈ内死亡，死前静卧不动，死后解剖肉眼观察及对脏器镜检，与对照组相比无异常发现。采用寇 氏法计算海通片一次性灌胃给药小鼠的ＬＤ５０为８０６４．００ｍｇ／ｋｇ体质量，ＬＤ５０的 ９５％可信限为７４４１．３２～８７３３．９１ｍｇ／ｋｇ体质量。２．２ 大鼠亚急性毒性实 验结果各组大鼠在用药期间均活动自如，毛发光润，饮食良好，体质量增长基本一致。用药９０ｄ 血常规和肝、肾功能各指标与对照组比较，差异无显著意义（Ｆ＝２．３８～２．６２，Ｐ＞０． ０５）。见表１．表１ 大鼠用药９０ｄ后血常规和肾功能测定结果（ｘ±ｓ）组别ｎ白细胞（ ×１０９／Ｌ）红细胞（×１０１２／Ｌ）血小板（×１０９／Ｌ）血红蛋白（ρ／ｇ·Ｌ－１） 尿素氮（ｃ／ｍｍｏｌ·Ｌ－１）ＮＳ组２０５．１７±０．７１４．６２±０．３７１４０±２ ０１４０±１３７．１４±０．６４低剂量组２０５．１１±０．９８５．１１±０．３６１８０ ±３１１４７±２１６．７１±１．１８中剂量组２０４．６４±０．６７４．８８±０．２８１ ４６±３５１４３±９６．９６±０．８２高剂量组２０４．７６±０．７５４．６９±０．４６ １８０±５１１４０±１５６．５０±１．２５ 各组大鼠８个脏器均未见明显异常。镜检发现 海通片各剂量组的脾脏红髓充血较明显，充血程度在各剂量组间均无明显差异。８４．００ｍｇ／ ｋｇ体质量组大鼠肝脏结构清晰，肝血窦扩张充血；２５２．２０ｍｇ／ｋｇ体质量组大鼠肝脏少 数细胞浑浊肿胀，肾内小血管扩张充血；７０５．６０ｍｇ／ｋｇ体质量组大鼠肝脏细胞多数中度 浑浊肿胀，少数呈脂肪变性。各组均有少数大鼠肾近曲小管上皮细胞出现肿胀。尿常规检测显示各 组少数大鼠尿中含少量红细胞，可能系经膀胱取尿时不慎混入微量血液所致。３ 讨 论急性毒 性实验是对动物一次性服药后出现的毒性反应所进行的定性和定量实验。本文结果显示，海通片属 低毒药品〔４〕。在海通片的慢性毒性实验中，观察了在长期给药的情况下，实验动物出现的毒性 反应。本文结果表明，海通片中毒的靶器官为肝脏，肝细胞呈脂肪变性。因此，肝功能不良者应慎 用海通片。各用药组脾脏红髓充血，肝血窦扩张充血，肾内小血管扩张充血，可能与ＰＳＳ和葛根 黄豆甙元的扩血管，改善微循环作用有关〔５〕。海通片剂量在２８２．２０ｍｇ／ｋｇ体质量时 （ＬＤ５０的１／２０），大鼠血、尿常规，肝、肾功能测定及病理组织学检查均未见异常。提示 大鼠能耐受长期给予ＬＤ５０１／２０的海通片。海通片的毒理学研究@于桂英$青岛医学院!青 岛266003@万瑞香$青岛医学院!青岛266003@车桂华$青岛医学院!青岛2660 03@张健$青岛医学院!青岛266003@于国英$青岛医学院!青岛266003@王春波 $青岛医学院!青岛266003海通片;;毒理学;;小鼠①目的 对海通片进行安全性评价。 ②方法 应用小鼠急性毒性实验及大鼠的亚急性毒性实验测定ＬＤ５０．③结果 小鼠的ＬＤ５０ 为８０６４．００ｍｇ／ｋｇ体质量，ＬＤ５０的９５％可信限为７４４１．３２～８７３３．９１ｍｇ／ｋｇ体质量，大鼠能耐受ＬＤ５０１／２０的海通片，其中毒靶器官是肝脏。④结论 海通片为低毒药物，肝功能不良者应慎用。1刘 赛,王春波,赵秀珍,等.海通片对高脂血症大鼠血脂的调节作用.康复与疗养杂志,1997,12(3):101
2 徐叔云,卞如濂,陈 修主编.药理实验方法学.北京:人民卫生出版社,1994.201
3 陈 奇主编.中药药理研究方法学.北京:人民卫生出版社,1993.112
4 徐恩厚,张 铣主编.基础卫生毒理学.北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,1991.65
5 郭述苏,刘瑞娟.PSS动物微循环实验报告.中国海洋药物杂志,1986,5(1):6青岛医 学院!青岛266003@张健$青岛医学院!青岛266003@于国英$青岛医学院!青岛2 66003@王春波$青岛医学院!青岛266003海通片;;毒理学;;小鼠①目的 对海通 片进行安全性评价。②方法 应用小鼠急性毒性实验及大鼠的亚急性毒性实验测定ＬＤ５０．③结 果 小鼠的ＬＤ５０为８０６４．００ｍｇ／ｋｇ体质量，ＬＤ５０的９５％可信限为７４４１． ３２～８７３３．９１ｍｇ／ｋｇ体质量，大鼠能耐受ＬＤ５０１／２０的海通片，其中毒靶器官是肝脏。④结论 海通片为低毒药物，肝功能不良者应慎用。1刘 赛,王春波,赵秀珍,等.海通片对高脂血症大鼠血脂的调节作用.康复与疗养杂志,1997,12(3):101
2 徐叔云,卞如濂,陈 修主编.药理实验方法学.北京:人民卫生出版社,1994.201
3 陈 奇主编.中药药理研究方法学.北京:人民卫生出版社,1993.112
4 徐恩厚,张 铣主编.基础卫生毒理学.北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,1991.65
5 郭述苏,刘瑞娟.PSS动物微循环实验报告.中国海洋药物杂志,1986,5(1):6
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