为了发展祖国文化瑰宝——中医药学，为人类保健事业做出贡献，亟待开展中药现代化基础研究，其 内容大致包括下列５个方面。（１）中药药理基础研究建立符合中医治法治则，脏腑理论的药理模 型，开发可量化的简捷、微量的细胞、亚细胞和分子水平的中药药理实验新技术。（２）中药化学 基础研究。（３）中药制药化学工程基础研究中药炮制、提取分离、浓缩、干燥等方面的化学工艺 标准化（ＧＭＰ）；新型制剂及质量控制。（４）中药原料药的可持续发展研究运用基因工程、优 化中药资源的繁衍栽培建立基地种子库。（５）中药信息研究建立中药资源和重要方剂的融合异质 异构的数据库信息网络；归纳中药复方配伍规律。在这５个方面中，当以第（１）和第（２）项为 核心问题，化学问题可说是“瓶颈问题”，化学问题不解决，则药理研究无法深入，制剂质量控制 和生产工艺评估缺乏指标，同时也谈不上重要资源的优种优育。由于笔者工作领域有限，仅就上述 ５个方面中的第（２）个方面即有关化学研究策略提出几点意见。中药工作者由于长期对于化学研 究重视不够，限制了研究水平的提高。我国著名中药药理学家、近代中药药理研究的先驱和老前辈 周金黄教授曾在他近年所写的论文中深有感触地说：“我本人长期从事中药药理研究工作，工作面 受旧思想影响很重，重点放在药理作用上，对中药植化成分的提纯重视不够……坐井观天，而看不 见中药发展的广阔天地。”并指出：“关于中药方剂的临床研究近１０年已有很大发展。但是，由 于中药的基础研究配合不足，即中药方剂的提取和纯化与药理研究未能向临床医学家提供现代中药 有效成分与方剂，绝大多数临床中药疗效观察仍然停留在传统方剂（学）水平上。”（见周金黄， 《从传统中医中药向现代中医中药前进的思路》，刊载于《中国药学杂志》１９９４年１１月）。 可见中药界有识之士对化学家参与中药研究抱着如何迫切的企盼心情。中药复方化学研究难度较大 ，这也是长期以来化学工作者未能与中药药理研究者携手合作的症结所在。其难度大致有以下几点 。（１）成分复杂中药给药是以方剂形式为主，所以研究中药实际上就是研究中药复方。中药方剂 一般由数味至数十味单味药配伍而成。各单味药姑且以含１５０种化学成分计算，那么方剂成分当 在数百至数千种。由如此复杂体系中确定有效成分，将之分离提纯出来，测其分子结构，进行药理 试验，其难度可想而知。（２）成分浓度低复方水煎剂的水溶液中有效成分含量低至万分之几或十 万分之几。要从如此低浓度溶液中确定某一成分有效，并将之分离提纯，确不容易。（３）成分间 的协同作用中药有效物质有时并不是某一成分，而是不同成分，作用于不同靶点，产生协同作用， 产生疗效。兹举一例说明：日本学者木村正康（ＭａｓｓｙａｓｕＫｉｍｕｒａ）研究甘草芍药汤 ，一种镇痉药，他以小鼠横隔膜上神经肌肉结合部位阻滞作用作为镇痉药理模型，发现方剂的主要 有效成分是芍药甙和甘草甙，当两者在低浓度下分别单独注入小鼠，并不显示横膈膜上神经肌肉结 合部位阻滞效果，但如果以如此低浓度的两个化合物合并给药，则出现显著的阻滞效果（协同作用 ）。芍药甙∶甘草甙＝１∶２（克分子）配比时镇痉效果最强。该比例正符合复方中两味生药芍药 与甘草的配伍重量比。进一步分子药理学研究表明：芍药甙阻滞细胞膜Ｃａ２＋离子通道而甘草甙 阻滞细胞膜Ｋ＋离子通道，当细胞膜上这两种离子通道同时被阻滞时，即产生镇痉效果。这个较简 单的复方研究例子示范地说明了复方化学研究应该达到的水平和目标，同时也说明复方中药成分的 协同作用给化学工作者带来的复杂性和困难。（４）中药复方炮制煎煮过程中发生化学反应，产生 新的有效物质，而这新成分原来单味药并不含有。这又使中药成分多添了一份复杂性。了解了中药 化学研究的难点以后，我们就可能有针对性地提出研究方案。中药化学研究的内容主要有下列几个 方面：（１）中药疗效物质（包括协同疗效物质）的分离、提纯及分子结构测定研究。（２）拮抗 物质的研究。（３）炮制煎煮过程中可能发生的化学反应产物的研究。若确定是疗效物质则按第（ １）项处理。（４）中药重金属成分安全性的化学研究。（５）中药制剂的质量控制标准及方法研 究。（６）药代动力学分析研究。在这些研究任务中当然以第（１）项任务最为关键，如何开展这 项工作，至今尚无统一的，较成熟的程序可循。在这里暂且提出一些个人设想的策略供讨论（见图 ）：←→→→←←→↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓化学研究流程示意图分子药理学分子结构有效成分 有效成分活性部位部位ＬＣ／ＭＳ谱活性部位部位分级ＬＣ／ＭＳ指纹谱复方煎剂有效成分活性部 位部位ＬＣ／ＭＳ谱单味药Ｂ单味药Ａ（１）建立ＬＣ／ＭＳ指纹图将复方和各单味药的水煎液分 别测绘ＬＣ／ＭＳ指纹图，相互对照核查，以确定复方在煎煮过程中是否发生了化学变化，产生了 新物质。中药复方在煎煮过程中往往发生化学变化，如皂甙的水解，酯类的水解，植物碱氨基的缩 合反应等，如麻黄汤杏仁中的苦杏仁甙水解产生苯甲醛和桂皮中的桂皮醛在煎煮时能与麻黄碱中游 离氨基缩合生成相应的西佛碱。反应新物质的发现对说明复方药理机制可能提供依据。（２）确定 活性部位将复方水煎液用不同极性溶剂依次萃取，或吸附在硅胶柱上，依次用不同极性溶剂淋洗。 这样，将水煎液中成分分成若干部位，逐一进行药理筛选，以确定活性部位，以备做进一步的研究 。这样可缩小查找有效物质范围，缩短战线，减轻工作量。在确定活性部位时必须避免丢失协同成 分，为此可采取两种手段：将各部位配伍后进行“药筛”，或将单味药煎液分出部位，各部位配伍 后进行“药筛”。自活性部位，以制备型ＨＰＬＣ获得其中各单体化合物，再进一步药筛而确定有 效成分。所得有效成分一方面用于分子结构测定，一方面用于分子药理学研究。在测定分子结构时 当然运用化学家所熟悉的高分辨质谱、超导多维ＮＭＲ、ＦＴ－ＩＲ及ＵＶ以及ＣＤ谱或Ｘ光单晶 衍射等技术。上述化学研究流程看来简单，但工作内容是繁重的，要求药理工作者采用亚细胞水平 的实验方法，使药理试验用量在毫克级则可大大减轻化学工作者在分离提纯方面的工作量。开展中 药化学研究要注意三件事：（１）研究工作始终在中药药理指引下进行脱离了药理指引，则背离了 中药基础研究的目标。（２）重视“组效关系”研究中药复方的特点是“多成分、多靶点、多渠道 ”。往往不是一个有效成分，而是有效组分之间的协同效应，所以要重视“组效关系”的研究。这 不同于药用植物化学家所熟悉的“构效关系”研究。后者追求的目标是发现“先导化合物”，然后 通过有机合成手段，改造或修饰其分子结构，逐一试验其药效，以获得分子结构与药效之间的关系 。两者追求目标不同，采取的研究路线当然有别。（３）重视方法学研究科学发展史上不少这样的 事例：一种新的分析实验方法出现，往往大大推动了相应学科的发展。例如本世纪２０年代普瑞格 创建有机微量分析法，大大推进了天然有机化学、甾体化学的发展；又如４０年代马丁和辛格创立 色谱法，使蛋白质化学大踏步前进，他们都因此获得诺贝尔奖。中药复方化学研究中，如果在方法 学上没有突破，则很难达到预期目标。看来色谱法和质谱法是攻克中药复杂体系中分离分析问题的 最有力手段。色谱联用技术的开发应予重视。质谱以其快速、高灵敏、多信息的特点以及能最有效 地与色谱联用而获得人们青睐，这两种方法的创新值得注意。在笔者实验室中曾采用“快原子轰击 反应质谱－串联质谱（ＦＡＢ－ＲＭＳ－ＭＳ）”，可快速分析混合皂甙，不需事先分离，一次进 样（微克级）可同时获得甙元结构，糖链序列的信息，这当然比传统皂甙分析方法要简捷得多。１ ９８８年出现的电子喷雾（ＥＳＩ－ＭＳ）和离子喷雾质谱（ＩＳＩ－ＭＳ），近年已有很大发展 ，分析限量已达数十万质量单位（５×１０５Ｄａ），已可分析蛋白质和ＤＮＡ生物大分子，可检 测药物受体（蛋白质）与药物结合的非共价键复合物而用于药物筛选。１９９６年国外已报道了“ 免疫亲合萃取－ＨＰＬＣ－ＩＳＩ－ＭＳ－ＭＳ在线联用”快速筛选药物组合化学库中有效成分。 中药复方成分可视作天然组合化学库。这一技术有可能移植用于中药复方高通道筛选（ｈｉｇｈｔ ｈｒｏｕｇｈｐｕｔｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）。是否应该考虑下述一条龙的分析方法呢：重要复方成 分ＨＰＬＣ→受体ＭＳ药物筛选→波谱（ＭＳ，ＮＭＲ）分子结构→总之，化学家各自以其背景为 基础，运用其专业所长，打破门户之见，群策群力，实事求是干下去，必能在中药化学研究上取得 成功。中药复方化学研究策略诹议@陈耀祖$浙江大学化学系苯甲醛和桂皮中的桂皮醛在煎煮时能 与麻黄碱中游离氨基缩合生成相应的西佛碱。反应新物质的发现对说明复方药理机制可能提供依据 。（２）确定活性部位将复方水煎液用不同极性溶剂依次萃取，或吸附在硅胶柱上，依次用不同极 性溶剂淋洗。这样，将水煎液中成分分成若干部位，逐一进行药理筛选，以确定活性部位，以备做 进一步的研究。这样可缩小查找有效物质范围，缩短战线，减轻工作量。在确定活性部位时必须避 免丢失协同成分，为此可采取两种手段：将各部位配伍后进行“药筛”，或将单味药煎液分出部位 ，各部位配伍后进行“药筛”。自活性部位，以制备型ＨＰＬＣ获得其中各单体化合物，再进一步 药筛而确定有效成分。所得有效成分一方面用于分子结构测定，一方面用于分子药理学研究。在测 定分子结构时当然运用化学家所熟悉的高分辨质谱、超导多维ＮＭＲ、ＦＴ－ＩＲ及ＵＶ以及ＣＤ 谱或Ｘ光单晶衍射等技术。上述化学研究流程看来简单，但工作内容是繁重的，要求药理工作者采 用亚细胞水平的实验方法，使药理试验用量在毫克级则可大大减轻化学工作者在分离提纯方面的工作量。开展中药化学研究要注意三件事：（１）研究工作始终在中药药理指引下进行脱离了药理指引，则背离了中药基础研究的目标。（２）重视“组效关系”研究中药复方的特点是“多成分、多靶点、多渠道”。往往不是一个有效成分，而是有效组分之间的协同效应，所以要重视“组效关系
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