业已证明，高血压可引起心、脑、肾、血管等重要脏器的结构和功能的改变，造成左室肥厚（ＬＶＨ ），肾纤维化萎缩，脑血管肥厚及微血管瘤等病变，最终导致心力衰竭、严重心律失常、肾功能衰 竭、脑出血及缺血性卒中，甚至危及患者生命。因此，合理的降压治疗已不再局限于单纯使血压降 至正常，而还应着眼于防治高血压所致靶器官的结构和功能的损害，防止或减少高血压并发症的发 生。在降压治疗使靶器官结构损害逆转过程中，其功能状况是否得到相应改善，是当前研究的热点 之一。作者于１９９１年开始，较为系统地进行探索，比较临床常用的降压药物尼群地平（钙拮抗 剂）与卡托普利（血管紧张素转换酶抑制剂）逆转ＳＨＲ已形成的ＬＶＨ、心肌纤维化、血管肥厚 和肾脏结构，以及心、肾、血管功能损害的改变效果，为临床防治高血压病合理选择降压药物提供 实验资料。现将６项实验研究结果综合报告如下。１ 研究方法自发性高血压大鼠（ＳＨＲ，上海 市高血压研究所提供）是最接近人类高血压病的动物模型。饲养生长至１４周龄时已出现心、肾、 血管等靶器官损害，在此基础上分组开始尼群地平［３０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）］与卡托普利［５０ ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）］药物治疗，并使两组降压程度控制在相同水平（采用尾袖法测定大鼠血压） 。与未治疗的同龄ＳＨＲ及正常血压ＷＫＹ大鼠比较，观察两药是否具有靶器官的保护作用并比较 其效果。另外，还以不同周龄的ＳＨＲ作治疗观察组，以比较药物治疗对不同损害程度靶器官的逆 转过程中的差别。本系列研究涉及的６项实验研究均有各自的具体研究方法和步骤（本文从略）。 ２ 研究内容与结果２１ 心脏方面２１１ 左室肥厚（ＬＶＨ）［１～３］１４周龄自发 性高血压大鼠（ＳＨＲ）已形成ＬＶＨ，除左室重量（ＬＶＭ），左室壁厚度（ＬＶＷＴ）增加、 心肌细胞肥大外，心肌胶元浓度（ＭＣＣ）也增加。２８周龄ＳＨＲ的ＬＶＨ更为明显，心肌胶元 浓度进一步增加（见表１）。于１４周龄开始降压治疗（尼群地平与卡托普利）的ＳＨＲ，其ＬＶ Ｍ、ＬＶＭＴ、ＭＣＣ可恢复接近正常。而于２８周龄开始降压治疗的ＳＨＲ，有关ＬＶＨ的参数 恢复至正常血压ＷＫＹ大鼠水平，ＭＣＣ虽比同龄未治疗的ＳＨＲ有明显下降，但仍高于对照ＷＫ Ｙ大鼠，表明程度较为严重的ＬＶＨ的心肌胶原的消退更为困难。２１２ 左室功能［２，４ ］随ＬＶＨ形成，左室功能状态也相应改变，主要表现为：（１）左室被动扩张性顺应性下降；（ ２）对异丙肾上腺素的变力反应性低下，示心肌收缩储备力下降。用尼群地平与卡托普利治疗后可 使受损的左室功能恢复或好转。２１３ 心肌钙（Ｃａ２＋）浓度［２］肥厚左室心肌的Ｃａ ２＋浓度增加，并随肥厚程度进展而增加，经尼群地平与卡托普利治疗后，随左室肥厚消退，心肌 Ｃａ２＋浓度均相应下降（见表１）。表１ 左心室心肌重量／体重、冠状动脉流量、心肌胶原含 量、心肌钙离子浓度的比较（ｘ±ｓ）组别左心室重量／体重（ｍｇ／ｇ）基础冠状动脉流量（ ｍｌ·ｍｉｎ－１／ｇ）最大冠状动脉流量（ｍｌ·ｍｉｎ－１／ｇ）心肌胶原含量（ｍｇ／１０ ０ｍｇ）心肌钙离子浓度（μｇ／ｇ）ＷＫＹ１４组２６３±０１６ １０１±１５ １ ８６±２０ ３２７±０９４ ４０９４±２０６６ ＳＨＲ１４组３６５±０ ３５８１±１４１２５±１５４６２±０８４８５５４±２３９３ＳＨ Ｒｎｉ２８组２７９±０２２△９４±１３１５７±２５△３４５±０８９△３ ８３８±１８０９△ＳＨＲｃｐ２８组２８３±０１９△９９±１７１６２±１ ９△３３１±０７５△３７７９±１３２５△ＳＨＲ２８组３５１±０２２ ８９ ±１５１２８±２５ ５９５±１６１ ７８５７±１８７６ ＷＫＹ２８组２ ６９±０１４ １０２±１９ １９３±３５ ３３２±０７８ ３８５４±１ ５６４ 注：与ＷＫＹ１４组相比Ｐ＜００５；与ＳＨＲ１４组相比△Ｐ＜００５。 ＷＫＹ：ＷｉｓｔａｒＫｙｏｔｏ大鼠 ＳＨＲ：自发性高血压大鼠ＷＫＹ１４组：１４周龄的 ＷＫＹ组 ＳＨＲ１４组：１４周龄的ＳＨＲ组 ＳＨＲｎｉ２８组：２８周龄的尼群地平组 Ｓ ＨＲｃｐ２８组：２８周龄的卡托普利组 ＳＨＲ２８组：高血压对照组 ＷＫＹ２８组：正常对 照组２１４ 心脏电生理［５，６］实验显示高血压ＬＶＨ时心电生理明显异常，表现为：（ １）左室内膜单相动作电位时间延长（见表２），氯化铯易于诱发严重的室性心律失常，心室颤动 阈降低；（２）心肌细胞跨膜动作电位时限（ＡＰＤ）延长，且ＡＰＤ离散性增加。用尼群地平与 卡托普利治疗使ＬＶＨ消退后，单相动作电位时间缩短（见表２），心室颤动阈提高，氯化铯诱发 心律失常发生率下降。心肌细胞ＡＰＤ接近正常对照，ＡＰＤ离散性改善。上述结果表明ＬＶＨ消 退，心电活动亦趋稳定，可减少及避免恶性心律失常事件的发生。此外，上述异常随ＬＶＨ程度增 加而更为明显，经尼群地平与卡托普利３个月的治疗，ＬＶＨ消退后上述各项参数可接近正常血压 对照ＷＫＹ大鼠的水平。２１５ 心肌内皮素（ＥＴ）活性２８周龄ＳＨＲ心肌ＥＴ活性明显 升高。尼群地平与卡托普利治疗ＳＨＲ１４周，能阻止或消退ＬＶＨ，同时心肌ＥＴ活性下降。表 ２ 左室心内膜单相动作单位比较（ｘ±ｓ）组别ＭＡＰＤ９０（ＭＳ）ＲＲ（ＭＳ）ＭＡＰ Ｄ９０／ＲＲＷＫｙ２０８２±１４１９６±３８０４２２±００３ＳＨＲ２０９ ７±１２ ２０４±４９０４９５±０１１ ＳＨＲ３２ｎｉ８７±９＃ ２１３±３４ ０４１３±０１４＃ＳＨＲ３２ｃａｐ９０±０＃ ２１８±２８０４２５±００５ ＷＫｙ３２８４±９＃ ２００±２００４２３±００３ ＳＨＲ３２１０４±１４ ２１６±１９０４６５±００３ 注：与ＳＨＲ２０比较：Ｐ＜００５，与ＳＨＲ ３２比较：＃Ｐ＜００５。ＭＡＰＤ９０：单相动作电位复极化９０％间期ＳＨＲ３２ｎ ｉ：３２周龄的尼群地平组ＳＨＲ３２Ｃａｐ：３２周龄的卡托普利组２２ 血管方面［１ ，２，７］１） 心脏血管：肥厚左室的冠状动脉管壁增厚，管腔变小，壁厚／腔径比值增加，毛 细血管密度减少。功能改变主要表现为基础阻力增加，灌注罂粟碱后的最大冠脉流量低下，示冠脉 储备能力下降（见表１）。２） 肾血管：肾动脉结构改变类同于心脏血管。肾血管对缩血管物质 （去甲肾上腺素、氯化钡）的反应性过强而持久。上述血管的结构及功能异常经尼群地平与卡托普 利治疗３个月均可逆转。２３ 肾脏方面［７］２８周龄ＳＨＲ肾小球体密度减少，并出现肾小 球硬化的表现，而于１４周龄经尼群地平与卡托普利治疗的同龄ＳＨＲ则不见上述改变，表明上述 药物治疗具有预防肾小球硬化的作用。作者的实验结果显示，尼群地平与卡托普利对高血压靶器官 损害的保护作用比较如下：在降压水平相似的条件下，两药对心脏、肾脏、血管等靶器官损害的保 护作用相似。对心肌Ｃａ２＋浓度、心肌内皮素活性的影响也相同。３ 讨论高血压可导致靶器官 心、脑、肾血管的结构和功能损害。其中，左室肥厚又是心血管发病的独立危险因子，其导致急性 心肌梗塞、心力衰竭、猝死及其它心血管意外的危险性增加６～８倍。其它尚包括左室功能变化、 心电活动异常及肾脏、肾血管损害。因此，目前人们普遍认识到，高血压治疗除应合理降压外，应 着重逆转其对靶器官结构和功能的损害。本系列实验研究发现，１４周龄时，ＳＨＲ出现靶器官损 害，且随着鼠龄增加而加重。现有资料表明，尽管各类降压药物都能降低动脉血压，但它们对高血 压靶器官损害的保护作用却显著不同，有的甚至可加重靶器官损害。而ＡＣＥＩ（卡托普利）和钙 拮抗剂（尼群地平）两者不仅能有效降压，还能逆转ＬＶＨ，消退心肌胶原堆积，改善心肌舒张期 顺应性和心功能，并使血管结构的改变恢复，冠脉血流量增加，心肌供血改善。同时，使升高的心 肌Ｃａ２＋浓度和心肌ＥＴ活性下降，使ＬＶＨ所致心肌电生理活动异常得到明显改善。尼群地平 与卡托普利还能逆转ＳＨＲ肾血管对升压物质的超常反应及血管壁肥厚、腔径缩小、肾小球系膜及 基质增生等结构异常，并防止肾小球硬化性改变。各参数指标接近同龄ＷＫＹ大鼠水平。而且两药 对靶器官包括心、肾、血管的保护作用的效果相似。提示此两种降压药物有防止或减少高血压并发 症的作用。虽然两药降压机理不同，但两者均可逆转靶器官损害，其可能机理，一方面与抑制ＲＡ Ａ系统活性有关，另外也与Ｃａ２＋内流减轻心肌钙超负荷有关。此外，心肌ＥＴ活性下降也起到一定作用尼群地平与卡托普利对高血压靶器官结构及功能损害的影响(实验研究综合报告)@罗伟@苏海@程晓曙@李菊香@程开诚@李萍@洪葵@吴清华1 李菊香,罗伟,苏海,等卡托普利逆转高血压左室重构的实验研究高血压杂志,1995,3(2):98
2 李菊香,罗伟,苏海,等尼群地平与卡托普利逆转高血压左心室小动脉结构和功能的效果比较中国循环杂志,1997,12(6):462
3 罗伟尼群地平有消退高血压左室肥厚心肌胶原的作用中国医学科学院信息研究所<医药动态>,1993,(13):3
4 苏海,李菊香,罗伟,等尼群地平与卡托普利治疗高血压肥厚左室后的功能变化中国病理生理杂志,1996,12(3):278
5 程开诚,罗伟,程晓曙,等高血压左室肥厚消退后心电变化的实验研究心脏起搏与心电生理杂志,1995,(4):210
6 李萍,罗伟,苏海,等高血压左室肥厚消退后心肌跨膜电位的实验研究江西医药,1999,第6 期待发表
7 苏海,洪葵,吴宣成,等自发性高血压大鼠肾血管收缩功能改变江西医学院学报,1995,35(2):25失常事件的发生。此外，上述异常随ＬＶＨ程度增加而
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