影响氯氮平药代动力学的物质广州市精神病医院（５１０３７０）侯静摘要：综述了与人类的氯氮平 代谢及与其药代动力学相互作用有关的试验和病例报告，认为应尽可能避免将氯氮平与可影响其代 谢的药物联用。氯氮平被认为是治疗顽固性精神分裂症的有效药物。尽管它已被广泛应用，其治疗 效果及不利作用也广为人知，但关于它的药代动力学和合并用药对其代谢的影响则仍有待阐明。一 、氯氮平的代谢在人体内，有四种氯氮平的一级代谢产物：去甲氯氮平、氯氮平的Ｎ－氧化物、羟 化代谢物及蛋白反应代谢物。这些复合物通过诸如环氧化物形成、硫酸化、葡萄糖醛酸化等反应途 径进一步代谢。各种一级代谢物浓度的比例变化很大，但由肝脏将其转变为去甲氯氮平无疑是主要 代谢途径。氯氮平通过肝细胞色素酶Ｐ４５０系统代谢，但究竟这类酶中哪种亚型负责催化其反应 则不清楚。Ｆｉｓｃｈｅｒ等发现，在体外，氯氮平可与人肝微粒体细胞色素酶Ｐ４５０２Ｄ６的 活性部位结合，还可被此酶催化代谢，但不生成去甲氯氮平或Ｎ－氧化物。因此作者认为，氯氮平 在体内被ＣＹＰ２Ｄ６催化代谢，此酶的遗传变异性可解释氯氮平血浆水平大幅度变化的原因。然 而，Ｄａｈ１等发现异喹胍（ｄｅｂｒｉｓｏｑｕｉｎｅ，一种ＣＹＰ２Ｄ６标志物）的弱代谢者 与强代谢者对氯氮平的代谢并无差异。Ｂｅｅｒｔｉｌｓｓｏｎ等用咖啡因作为细胞色素酶Ｐ４５ ０１Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）的功能标志物进行相似的研究，发现此酶的功能与氯氮平的清除有关， 因此他们认为，氯氮平在很大程度上由ＣＹＰ１Ａ２代谢。最近，ＣＹＰ１Ａ２的这种作用还被Ｐ ｉｒｍｏｈａｍｅｄ等人通过离体实验得到证实。他们认为此酶负责将氯氮平转变为去甲氯氮平， 而对ＣＹＰ２Ｄ６的作用持怀疑态度。Ａｒｒａｎｚ等也发现对氯氮平的反应与ＣＹＰ２Ｄ６表型 无关，推断ＣＹＰ２Ｄ６并未在氯氮平的代谢中起主要作用。另外，还有研究表明个体ＣＹＰ２Ｄ ６的表达不影响氯氮平的清除。由此似可认为，ＣＹＰ１Ａ２在人氯氮平代谢中起主要作用，而Ｃ ＹＰ２Ｄ６则可能作用不大。氯氮平与其它药物之间的相互作用更加确证了ＣＹＰ１Ａ２的作用， 但有的也牵涉到ＣＹＰ２Ｄ６，有的无法解释，更多的则需进一步的研究。二、氯氮平血浆浓度氯 氮平血浆浓度在优化治疗方案方面是一个有用的工具。血浆母体分子浓度与治疗反应密切相关，也 与不良反应如ＥＥＧ的改变及抽搐密切相关。因对氯氮平的代谢还未了解，所以氯氮平的血浆浓度 —效应关系尚未得到确认，对其抗精神病的作用和毒性反应还知道得很少。去甲氯氮平与氯氮平有 相似的（但较弱）的药代动力学作用，且对造血干细胞有毒性。因此，在用氯氮平治疗中联合用药 就有复杂的结果：诱导氯氮平代谢酶活性的药物可降低其效力，而抑制这些酶活性的药物则可增加 氯氮平的毒性。它们之间的相互作用也会影响氯氮平对造血系统的毒性。三、药代动力学相互作用 １．吸烟香烟中所含的多环芳香族碳氢化合物是ＣＹＰ１Ａ２的强诱导剂。吸烟者可能比不吸烟对 照者的血浆氯氮平水平低一些。有人已证实了此差别，而另有人并不认为如此。曾有一例报道说一 男子因戒烟引起氯氮平诱导的癫痫发作。２．氟伏草胺选择性血清素回收抑制剂（ＳＳＲＩ）氟伏 草胺是ＣＹＰ１Ａ２的强效抑制剂，因此可能与氯氮平发生相互作用。有几份病例报告了同时使用 氟伏草胺及氯氮平可造成氯氮平血浆水平大幅度上升，有时还伴有不良反应的增加。３．咖啡因咖 啡因是ＣＹＰ１Ａ２的底物，可被用作此酶活性的标志物。有人报道了咖啡因与氯氮平之间的不利 相互作用。病人在吃氯氮平和咖啡因（片剂，与咖啡和巧克力合用）时出现嗜睡及流涎，停用咖啡 因使氯氮平血浆浓度从１５００ｎｇ／ｍｌ降至６３０ｎｇ／ｍｌ，此作用的可能机制是对ＣＹＰ １Ａ２的竞争性抑制。４．红霉素大环内酯抗生素红霉素是ＣＹＰ１Ａ２及ＣＹＰ３Ａ４的抑制剂 。作为ＣＹＰ１Ａ２的抑制剂，红霉素与氯氮平合用时预期会增加氯氮平血浆水平。报道的一例副 反应是使用红霉素诱发癫痫发作，且血浆氯氮平浓度显著升高。５．抗惊厥药已知的氯氮平与癫痫 发作有关，常导致医生开出抗惊厥药来预防。苯妥英有时与氯氮平同用。它是一个强效酶诱导剂， 可增加ＣＹＰ３Ａ４及ＣＹＰ１Ａ２的活性。有报道说，有两例病人就由于使用苯妥英，使得血浆 氯氮平浓度大大降低，精神病症状恶化。卡马西平也是一个强效酶诱导剂，很少与氯氮平联用，因 为它会引起中性白细胞减少症。Ｒａｉｔａｓｕｏ等报道了两个病人撤去卡马西平后血浆氯氮平水 平升高的情况，没有关于副反应的描述。卡马西平被认为是ＣＹＰ３Ａ４及其它某些细胞色素酶的 诱导剂，它可能会影响ＣＹＰ１Ａ２，因为有报道说它可降低血浆茶碱水平，而茶碱是由ＣＹＰ１ Ａ２初步代谢的。关于丙戊酸钠与氯氮平联用对氯氮平血浆水平的影响还有争议。Ｃｅｎｔｏｒｉ ｎｏ等对１１例病人的研究发现，丙戊酸钠与血浆氯氮平水平的轻微但具有显著意义的升高有关， 但总的说来，它并不影响氯氮平的一级代谢产物的浓度。Ｃａｓｔｅｌｏ等也报道了一例丙戊酸钠 使血浆氯氮平水平显著升高的病例。病人处于精神错乱状态之中，当撤去丙戊酸钠之后此现象解除 ，但当其又被应用时，此现象又出现。相反，一个７例病人的研究表明，丙戊酸钠可造成血浆氯氮 平水平降低１５％，去甲氯氮平水平降低６５％。其机制还不明，潜在的作用还需进一步的研究。 ６．甲氰咪胍甲氰咪胍是细胞色素酶的非选择性抑制剂。Ｓｚｙｍａｓｋｉ报道了一例甲氰咪胍与 氯氮平相互影响的病例。在此病例中，氯氮平和去甲氯氮平水平在使用８００ｍｇ／ｄ的甲氰咪胍 后明显上升，病人出现呕吐及严重站立不稳。当将甲氰咪胍撤去，改用呋喃硝胺时，血清氯氮平水 平降至正常。作者认为这是由于甲氰咪胍对ＣＹＰ４５０的抑制造成的。７．利培酮利培酮通过Ｃ ＹＰ２Ｄ６代谢为９－羟利培酮，这并不说明它可抑制细胞色素酶活性，也并不预期它会与氯氮平 之间发生相反的动力学反应。然而，还是有二例报道了此种反应。一例报道在使用低剂量（２ｍｇ ／ｄ）利培酮后，血浆氯氮平水平升高约一倍，未见有不良作用的增加。另一例报道使用２ｍｇ／ ｄ利培酮促进血浆氯氮平水平从８２９ｎｇ／ｍｌ上升到１８００ｎｇ／ｍｌ，而去甲氯氮平水平 从１３８４ｎｇ／ｍｌ降至９８０ｎｇ／ｍｌ，未见不良作用。在这二例报道中，作者假定氯氮平 由ＣＹＰ２Ｄ６代谢，认为对该酶的竞争性抑制是发生此反应的原因。这似乎不大可能，因为氯氮 平被认为是由ＣＹＰ１Ａ２初步代谢的。但没有证据表明利培酮是ＣＹＰ１Ａ２的抑制物，因此此 反应机制不明。８．选择性血清素回收抑制剂（ＳＳＲＩ）ＳＳＲＩ如氟伏草胺、氟西汀、帕罗西 汀、舍曲林可抑制一系列细胞色素酶，但仅氟伏草胺对ＣＹＰ１Ａ２有作用。不过，有研究表明， 氟西汀实际上可升高血浆氯氮平及总氯氮平代谢物的水平。作为这早期工作的延伸，Ｃｅｎ－ｔｏ ｒｒｉｎｏ等证实氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等都与升高的血浆氯氮平水平及去甲氯氮平水平有关 。在这些药联用时引发血浆氯氮平水平增高的风险更高。作者认为ＳＳＲＩ对ＣＹＰ２Ｄ６的抑制 作用可能是所观察到的相互作用的原因（它们均为ＣＹＰ２Ｄ６抑制剂），但注意到这些药并未改 变氯氮平／去甲氯氮平的比例。这可能暗示抑制作用发生于远离氯氮平Ｎ－去烃基化反应步骤，即 发生于次级代谢中。第五种ＳＳＲＩ西酞普兰对ＣＹＰ２Ｄ６有微小作用，未见有关于它对氯氮平 代谢产生影响的报道。从以上观察来看，似乎是ＳＳＲＩ抑制了ＣＹＰ２Ｄ６活性，但还需进一步 的研究确定。也有可能对ＣＹＰ３Ａ４的抑制起了一定的作用，尽管不是所有的ＳＳＲＩ都会抑制 其活性。四、结论氯氮平是由ＣＹＰ１Ａ２初步代谢的。几个研究已表明这点。据报道ＣＹＰ１Ａ ２的抑制剂或诱导剂可影响氯氮平血浆浓度。ＣＹＰ２Ｄ６的作用尚无一致结论。研究认为它对人 类氯氮平的初步代谢并不重要，但此酶的一些抑制剂确实可使血浆氯氮平水平升高。这有可能是通 过抑制次级代谢的某个步骤实现的。其它的细胞色素酶如ＣＹＰ３Ａ４也可能参与其中。这些结论 具有重要而实用的提示。氯氮平通常不能与此处列出的药物联用，除非小心观察病人情况及其血浆 氯氮平水平。应注意病人的吸烟习惯及咖啡因的摄入，并监测血浆氯氮平代谢的变化。另外，应尽 量避免或小心使用可发生相互影响的药物。这些包括了ＣＹＰ１Ａ２的诱导剂（如烧烤食物），Ｃ ＹＰ１Ａ２的抑制剂如环氟氯沙星（Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）及ＣＹＰ２Ｄ６的直接抑制剂 和氟哌啶醇、喹尼丁。还有许多为ＣＹＰ２Ｄ６代谢的药物，如利培酮，可竞争性抑制此酶活性， 减少氯氮平的清除。关于不同细胞色素酶对氯氮平代谢的一些影响还需进一步的研究。（陈勇明校 ）参考文献１．ＴａｙｌｏｒＢ：ＢｒＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９７；１７１：１０９－１ １２２．ＮｅｍｅｒｏｆＣＢ…：ＡｍＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９６；１５３：３１１－３ ２０影响氯氮平药代动力学的物质$广州市精神病医院@侯静综述了与人类的氯氮平代谢及与其药 代动力学相互作用有关的试验和病例报告，认为应尽可能避免将氯氮平与可影响其代谢的药物联用 １．ＴａｙｌｏｒＢ：ＢｒＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９７；１７１：１０９－１１２２．Ｎ ｅｍｅｒｏｆＣＢ…：ＡｍＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９６；１５３：３１１－３２０的浓度 。Ｃａｓｔｅｌｏ等也报道了一例丙戊酸钠使血浆氯氮平水平显著升高的病例。病人处于精神错乱 状态之中，当撤去丙戊酸钠之后此现象解除，但当其又被应用时，此现象又出现。相反，一个７例 病人的研究表明，丙戊酸钠可造成血浆氯氮平水平降低１５％，去甲氯氮平水平降低６５％。其机制还不明，潜在的作用还需进一步的研究。６．甲氰咪胍甲氰咪胍是细胞色素酶的非选择性抑制剂。Ｓｚｙｍａｓｋｉ报道了一例甲氰咪胍与氯氮平相互影响的病例。在此病例中，氯氮平和去甲氯氮平水平在使用８００ｍｇ／ｄ的甲氰咪胍后明显上升，病人出现呕吐及严重站立不稳。当将甲氰
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