放射增敏剂是能够增强生物体放射敏感性的一类物质.可增强射线对肿瘤的杀伤能力,特别是有助于 解决实体肿瘤中乏氧细胞对射线的抗性而导致肿瘤放疗治愈率低的难题。因而对它的研究日益受到重视,本文概述了放射增敏剂的研究现状和发展趋势。一、放射增敏剂的研究现状 放射治疗在肿瘤治疗中占有重要地位,据统计,在我国大约有70%的恶性肿瘤患者在病程的某一时 期需进行放射治疗。美国1983年统计约为60%左右。但其疗效不太理想,主要原因是人体实 体瘤中含有10%～50%对射线有抗拒作用的乏氧细胞,目前克服这个问题主要采用高压氧舱、 高LET射线及放射增敏剂。由于后者能通过渗透弥散到远离血管的乏氧细胞区,再通过其化学修 饰作用达到放射增敏效果。与氧相比,放射增敏剂在肿瘤细胞内代谢较慢。因而能比氧渗透扩散到 更远的肿瘤乏氧细胞区,且具有不需昂贵的设备、使用方便等优点.因此放射增敏剂在临床上应用具有极大的前景。英国Adams及其同事在大量实验的基础上提出了著名的亲电予理论,认为硝基咪唑类化合物具有 较强的亲电子能力,因而可使受射线损伤形成的生物靶分子自由基不能再获得电子而修复,从而达 到生物分子固定性的损伤,而达到放射增敏作用的目的。按照这一理论,设计和合成大量化合物并 筛选出第一代硝基咪唑类化合物metronidasole,该化合物对乏氧细胞有增敏作用, 并有抑制乏氧菌生长的功能,但由于增敏效果不满意,不久即被MIS0(Ro—07一0582 )所取代。MIS0能选择性增加乏氧细胞的放射敏感性,但是经过大量的临床研究发现.MIS 0的神经毒性较大,尤其是长期的周围神经毒性限制了使用的剂量,除对头颈肿瘤有明显的增敏作用外,对其他肿瘤均不能发挥最大的增敏作用。从动物实验中发现,亲脂性低的药物血浆半存留期短,神经组织的浓度较低,因而有可能降低对神经 系统的毒性,以此为基础.发展了被称为是第二代放射增敏剂的SR一2508和Ro—03—8 799(PlM)。SR一2508的脂水分配系数比MIS0小,不易透过血脑屏障,减少了神经毒性而增敏效率与MIS0大致相同。R。一03—8799的分1998午2月第25卷第l删·25·丁结构tl,有一1、破”叔胺慕Ⅲ.町选抒十1:地进入肿瘤艰织l{> p11傅较f【【的酸川:区域.玎刊丁j垃l_”粗这些区域的浓度.冈而被遗为坪向化台物。临J禾药代础,J学研{￡丧明,P1M化肿爝tIz的浓嚷明城高J1 lL常组织.【则fn《蚓临眯l吱蝓表明.SJt一2川8和I’1M的种绎毒忡均小>:MlS(),}:={1j{ji!玲圳住t圈干¨垃围遭人Ⅱ【州l瞄眯试验。 二、放射增敏剂研究的趋向和展望 在设计台成一个理慰的放射增敏刊H0.膨弩虑使其具备以卜特点干【1性质:r㈠”质比较稳jt .小易与足他物质起反成:|。有效刑漪时没啊毒1,{:或毒”很低;协一场溶于水;qJ泉州 :瘤{,}I.行圳缸×、f肿瘤乏氧细胞膨有牧强的放射增敏作用;10,柯较长的生辛勿半排 出_【c}J.并在体内能保持其药理特住洲;j在常观分玖治疗lll较低的药物刊量H_J有 放射增敏放_粜;一j花整个细胞剧则都有效。目前的增敏剂均刁i能完令满足这些要求.这也是今后放射增敏剂需要解决的课题。1.合成新的放射增敏剂 撮近,L年.在各国学荇的人力努/川、,台成了一些新的化台物,如PIt一35().KU一2285.K1N 80{.TA一101、BS()、吡啶内烯酰氮基酸衍生物等。BSL)是一种谷胱甘肽生物合成 抑制刑,和亲电r悱的放射增敏利小同。它通过抑制肿瘤细胞内谷腱_I}从的生物台成.提高肿 瘤治疗的放射敏感性.其毒r{:较小.离体和整体试验的结果表明,兼有放射增敏和化学增敏作 用.在乏氧条件下.对离体培养的CH()细胞的增敏比为1.41.据报道”。。。BS()对 视网膜神经胶质瘤具有很好的放射增敏作用,对黑色素瘤具有较好的细胞毒作用。j;KU一22 85具有较好的离体和整体放射增敏作用,在周围神经系统中的生物半衰期比M1s(J和sR一2508短.其累积所造成的周围神经毒住比MlS()和SR2508小.在低浓度时其增敏效果比sI{一2508好。’。.目前已在日本进入I期试验。P I{3弘昆一种新的2硝基咪唑核苷放射增域剂.其疗投较SR一25()8灯.且毒性小i”; KIN一804是一种新的MI汶代的2一硝幕咪唑羟胺双功能放射增敏剂,具有较好的放射增敏作用且毒性小。.这两种药物有望在日本进入l期临床I吱验。rrA lOl足一种j三氮唑酰胺fj亍生物,具有较高的增敏作用和低且脂”。吡啶丙烯酰氨基酸衍生物具有放身寸增敏和细胞毒性作用.造恻种化台物均恳有希望的放射增馈删 2.生物=L垂原刑 乍物辽娘剂砬近年束放射增敏州研究的热点-该喽化弁拘。r谯。肿瘤!氖R经。{1物辽野代i射 .,“生对乏氧细胞有毒性的产物,具有乏氰细胞毒和放射增敏双重功能.研究较多的有ltSU—1069、RB一614 s、SR一4 233、丝裂毒素、E()9、AZQ等,RSU—l 069能起到烷化齐lJ的作l【『>.埴育较强的增敏和乏氧细胞毒rfl作用.仉神纤毒制:及 胃肠道毒性较人.限制丁其用药齐I_量,而使其抗肿瘤{乍用4:明娃。SR一4233是一种 新型的生物辽原绌胞毒化台物,离体细胞及整体动物试验均有碰的选抒悱乏氧细胞毒作用.临眯试 验表明其毒性主要足肌肉瘴挛i。.丝裂毒素已用于临床.细胞毒及增敏效果明鼹;E09为吲哚 醌类化台物,生物还原作用机制主要通过酶的作用引起DNA币链断裂和交联产生.此化台物已进 入I期和Ⅱ期试验。“。;AZQ是一种含双氮丙啶的醌类化台物,水溶性好.吖穿透中枢神经系统.在美困已进行了临床试验。3.
合并用药 Bs()除本身具有增敏作用外,与亲电于放射增敏剂MlS0、SR一2508及RSU一106 9合并使用时可明显提高它们的SER。DEM与BS0不同,有消耗细胞内巯基的作用,该化台物与亲电子增敏剂合用也得到提高增敏作用的满意结果。SR一2508与Ro—03—8799是两种理化性质、生理毒性及放射增敏效果均小相同的化合 物.这两种化合物台并使用减小了毒性.同时保持了增敏蕾殳果,二者联合应用已进入临床试验, Taghian“”研究了SR一2508与R。一03—8799的合并用药.发现两者无论足合并用药还是单独给药.增敏比都有一定提高。放射增敏剂如MlS0、RSU一1069、Ro—03—8799、SR一2508及Bs0除有 放射增敏作用外,对化疗药物也有增敏作用.研究较多的台用化疗药物有环磷酰胺(CTx)、马 尔法兰(melphalan)、环己亚硝脲(CCNU)、顺铂(DDP)等。MIS0与CCNU合用时,可使肿瘤生长延缓.并使TCD。由单独使用CCNU时的36Gy降至17Gy;MIS0与CTX合用.明显增加后者的药效.SER=2.1.RSU一1069及R。 一03—8799对化疗药物也有增敏作用,能明显增加马尔法兰对MT瘤细胞的杀灭作用.其SER=2.8.MIS()及SR一2508能增强氮芥对两种小鼠白血病细胞的杀灭作用。为了加强放射增敏剂的效应.近年来尝试了放射增敏剂与改变组织氧浓度的药物合用。一方面增加组 织的氧台状态以增)J{I放射敏感性。如给以载氧的人造m液代替品(如PFc)使用钙拮抗剂 以增加肿瘤组织的m液量,抑制氧耗。从而提高肿瘤细胞的氧张力.如烟酰胺能增nu肿瘤细胞的氧合作用.已酮町叮碱(PTx)lf『促进红绌胞流动的作用。两者合计后能碌著增力【.纠甲乙国外医学第一期第.一版正维肉瘤的放射损伤,剂量修饰系数(I)MF)为1.8。另一方面,使 用某些药物造成组织乏氧,使生物还原性毒性物的作用增强。例如用肼苯达嗪(HDZ)诱导小鼠 KHT肿瘤内100%的细胞处于乏氧状态,从而极大地提高了乏氧细胞放射增敏剂的增敏效果, 当HDz与RSU一1069合用时,能增加后者的细胞毒作用.使SER提高4倍;HDZ与M IS0合用。SER提高近10倍。HDZ也能增加SR一4233的自由基阴离子的产额,加强了后者对EMTs和RlF一1瘤等的杀伤能力。目前放射增敏剂大都与DNA损伤的加重和修复的抑制有关,对DNA结合剂、DNA修复抑制剂、 能量代谢抑制剂、改变细胞氧合状态的化合物等非常重视,也合成了多种类型的化合物.但到目前 为止,还没有一个可用于I临床的法定药物.因此寻找一个高效、低毒的放射增敏刘是一个十分艰 巨的任务,fH由于放射增敏剂对提高和改善肿瘤放疗的效果具有很大的意义,因此国内外学者仍 在进行不懈的努力。放射增敏剂研究进展@王仁生$广西医科大学第一附属医院!530027放 射增敏剂;;
生物还原剂;;肿瘤放射治疗放射增敏剂是指那些能使电离辐射的生物效应增强的物 质,临床上可用于增强射线对肿瘤的杀伤能力,因而在肿瘤的放射治疗中具有很大的应用价值,越 来越受到国内外学者的重视。已先后合成并筛选出MISO等乏氧细胞放射增敏剂,对具有放射增敏活性的生物还原剂及合并用药等方面也进行了研究。1Yi X J, Ding L, Jin YZ, et al. Iht J Radiat Oncol Biol Phys,1994;29(2) :393～396
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