六硝酸甘露醇(mannit01 hexanitrate,MH)系从褐藻中提取并进一步合成的新药,属硝酸酯类药物。据文献记载,同类药具有松驰平滑肌、降低血压及平喘作用【i J。为了观察MH对血压及支气管平滑肌的影响,进行了高血压大鼠和正常大鼠的急慢性降压实验及在体豚鼠的平喘实验。现报道如下。1 材料1.】 药品 六硝酸甘露醇(MH),由中国科学院海洋研究所提供,有4%混悬液和4%乙醇溶液两种制剂;盐酸普蔡洛尔(propralaolol,Prop)济南东风制药厂生产,批号8902141;氯化乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)、磷酸组胺为上海化学试剂总厂生产。1.2 动物 高血压大鼠,为遗传性高血压大鼠(SHR),由中国医学科学院动物实验中心提供;Wistar大鼠,由山东医科大学实验动物中心提供;豚鼠,来源同上。1.3 仪器 多道生理记录仪(SB一42型),上海医用电子仪器厂生产;xH一Ⅱ型小动物体表血压测量装置,由湖南医科大学心血管生理研究室生产。2方法2.1 对高血压大鼠的慢性降压实验_2’ 取遗传性高血压大鼠28只,均为雄性,体重216±12g,随机分为4组。采用体表血压测量装 置及多道生理记录仪,测定各组大鼠尾动脉的收缩压、舒张压及平均血压,然后分别给药:①MH 混悬液剂量为80mg/(kg.d);②Prop混悬液剂量为10rag/(kg.d);③ 生理盐水(NS),以上3组均为等容量O.2ml/100g灌胃给药(ig);①MH乙醇溶 液剂量为72rag/kg,经口腔喷雾给药。各组大鼠均连续用药30d后,再次测量大鼠尾动脉血压,比较用药前后血压的变化值。2.2对正常大鼠的急、慢性降压实验2.2.1体表血压测量法<3一 取正常wistar大鼠14只,均分两组,雌雄各半,采用上法测量大鼠的尾动脉血压,然后分别 ig给予MH《中国海洋药物》杂志1998年第1期(总第65期)混悬液(80mg/kg) 和NS,每日用药1次,连续30d后再次测定尾动脉血压的变化情况。2.2.2颈总动脉插管 法口’取Wistar大鼠24只,随机分为3组:①M}t80mg/kg组;②MH40mg /kg组;③NS组。大鼠ip戊巴比妥钠25mg/kg麻醉后,切开颈总动脉插入动脉套管记 录颈总动脉血压,待血压稳定后,打开腹腔,将药物直接注入十二指肠内。观察各组动物用药3h内颈总动脉血压的变化。2.3在体豚鼠平喘实验L4’取豚鼠数只,体重150～200g,雌雄兼用。将豚鼠置于玻璃钟罩内(4000ml容量),采用400mmHg压力向钟罩内喷入2 9/5氯化乙酰胆碱和0.1%磷酸组胺等容积混合液15s,敏感豚鼠即可出现呼吸极度困难、抽 搐、跌倒等一系列反应,表现支气管哮喘发作。从喷雾开始到哮喘发作的间隔时间为引喘潜伏期, 此期若超过120s者为不敏感,不予选用。选出敏感豚鼠12只,随机分为两组:MH(80m g/kg);NS(O.2ml/100g),经ig给药,每日两次,连续1w后再次测量各组豚鼠的引喘潜伏期。3结果3.1对高血压大鼠血压的影响 结果表明,M}tig给药组大鼠用药前平均血压为198±12mm<_Ig,经连续用药1mo 后血压降至172±6mmHg,平均降低了26士8ramHg,与NS对照组相比血压变化值 有显著差异(P
O.05);Prop组大鼠用药后血压降低了35±4mmHg,与NS组差异非 常明显(P<0.01);Prop组与MH组(ig)之间无显著差异(P>O.05)。结果见表1。表1MH对高血压大鼠尾动脉血压的影响(;±s)注:1.每组动物均为7只;2.P值为各给药组与 NS对照比较,经f检验所得;3.“一”号标示血压降低3.2对正常大鼠血压的影响3.2.1尾动脉体表血压测量法 MH经ig给药1mo后,使正常大鼠血压由药前的135±5ramHg降至123±7mmHg ,平均降低了12±。7mmHg,与对照组比较(降低2士2mmt_lg)无显著性差异(P>0.05)。结果见表2。表2MH对正常大鼠尾动脉血压的影响(体表血压测量法,至±s) 注:各组动物均为7只,经ig给药3.2.2 颈总动脉插管法 两种剂量的MH 分别降低了】4±6和11±3ramHg,与NS组(80、40mg/kg)经十二指肠给药后,大鼠血压 (降低了8mmt{g)比较,差异无显著性(P>《中国海洋药物》杂志1 998年第1期(总第65期)O.05)。结果见表3。表3 MH对正常大鼠颈总动脉血压影响(插管法,至±s) 注:经十二指肠给药,n一83.3 对在体豚鼠的平喘作用 照组比较(延长了8±4s)有显著性差异(P< MH经连续ig给药】w后,6只豚鼠的 0.Oj)。见表4。引喘潜伏期比用药前延长了33±10s,与对表4 MH对在体豚鼠的平喘作用(i±s) 注:n=:6 4讨论 确切的作用机制有待深入探讨。 研究结果表明,MH经连续ig给药能使 根据目前临床常用的硝酸酯类药具有明遗传性高血压大鼠血压平均降低26mmHg, 显的第一关卡效应和易产生耐受性的特点,对正常大鼠的血压影响不大,这与I’rop以 若改变MH的给药途径,即采用舌下或皮肤po方式给药的作用特点相似,即降压比较缓 给药,或间歇用药,则可取消第一关卡效应,和,对正常人无降压作用。在体豚鼠平喘实验 提高血浆中MH的浓度,延缓耐受性的产结果表明,MH对氯化乙酰胆碱及组胺诱发 生,从而增强MH的降压、平喘作用。的支气管哮喘有一定预防作用,使引喘潜伏期延长。这些作用 可能与其对血管和支气管平滑肌的直接松弛作用有关。已知硝酸酯类药物能在平滑肌及血管内皮细 胞中产生一氧化氮(N0)15,,NO可激活鸟苷酸环化酶,增加平滑肌细胞内cGMP的含量 ,从而激活依赖于cGMP的蛋白激酶,促使肌球蛋白轻链去磷酸化而松弛各种平滑肌,尤其是血 管平滑肌。最近研究证明,N()与血管内皮衍生的松弛因子(EDRFj是同一物,是一种强大 的内源性血管松弛因子,在维持血管张力恒定和调节血压的稳定中起重要作用¨、。MH在化学上 属硝酸酯类物质,其降压及平喘作用可能与其促使平滑肌及血管内皮细胞产生NO而导致平滑肌松弛及血管扩张有关,其海洋药物六硝酸甘露醇的降压及平喘作用@刘赛$青岛大学医学院药理教研室!青岛2666021
@王春波$青岛大学医学院药理教研室!青岛 2666021
@苏冬梅$青岛大学医学院药理教研室!青岛 2666021
@于桂英$青岛大学医学院护校降压作用;;平喘作用;;六硝酸甘露醇(MH)采用大鼠颈总动脉插管法及尾动脉体表血压测量法对海洋药物六硝酸甘露醇(mannitol hexani-trate,MH)进行了急性及慢性降压实验,观察了MH对遗传性高血压大鼠及 正常大鼠的降压作用。MH<80mg/(kg.d)>经ig连续用药30d后,使遗传性高血 压大鼠的血压由用药前的198±12mmHg降至172±6mmHg,平均降低了26±8m mHg,与NS对照组比较差异显著(P<0.05)。同样剂量的MH经ig30d后,使正常 大鼠的尾动脉血压平均降低12±7mmHg(P>0.05)。在急性降压实验中,采用颈动脉 插管法,MH<80、40/kg.d)>经十二指肠内给药,使正常大鼠的颈总动脉血压降低了 14±6mmHg,与NS组比较,差异不显著(P>0.05)。在由乙酰胆碱和组胺诱发的支 气管哮喘的模型中,预先igMH(80mg/kg),每日两次,连续用药1w,可使豚鼠的引 喘潜伏期延长33±10s,与NS组比较差异显著(P<0.05)。实验结果表明,MH对遗传性高血压大鼠有较温和的降压作用,并对实验性支气管哮喘有一定的预防作用。1宋振玉,刘耕陶主编.当代药理学.北京:北京医科大学,中国协和医科大学联合出版社,1994:185～191
2 徐叔云,王洪.高血压模型与抗高血压药实验法.见:徐叔云主编.药理实验方法学.第二版.北京:人民卫生出版社,1992:815～829
3 徐叔云,曾贵云.血压测定法.见:徐叔云主编.药理实验方法学.北京:人民卫生出生社,1992:804～814
4 杨秋火,卞如廉.呼吸道平滑肌实验法.见:徐叔云主编.药理实验方法学.第二版.北京:人民卫生出版社,1992:1182～1195
5 Ignarro LJ, Lippton H,Edwards JC,et al. Mechanism of vascular smooth relaxation by organic nitrates, nitrites, nitroprusside and nitric oxide. J Pharmacol Exp Ther, 1981; 218: 739～741
6 饶曼人.抗心肌缺血药.见:陈修主编.心血管药理学.第二版.北京:人民卫生出版社,1997 :397～421准っ?促使肌球蛋白轻链去磷酸化而松弛各种平滑肌,尤其是血管平滑肌。最近 研究证明,N()与血管内皮衍生的松弛因子(EDRFj是同一物,是一种强大的内源性血管松 弛因子,在维持血管张力恒定和调节血压的稳定中起重要作用¨、。MH在化学上属硝酸酯类物质 ,其降压及平喘作用可能与其促使平滑肌及血管内皮细胞产生NO而导致平滑肌松弛及血管扩张有关,其海洋药物六硝酸甘露醇的降压及平喘作用@刘赛$青岛大学医学院药理教研室!青岛2666021
@王春波$青岛大学医学院药理教研室!青岛 2666021
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@于桂英$青岛大学
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