药物在正辛醇-水体系的分配系数是用来表示药物亲脂性或疏水性的一个物理参数。它可用来研究药 物的溶解度和药物结构与活性及毒性的关系。由于分配系数的实验测定比较困难,而且消耗时间和 金钱,所以从筛选新药的角度,估算的方法是有实际意义。有机物的分配系数值在10-3至10 -7的范围,分配系数ｐ常用对数值ｌｏｇｐ表示。其中极性化合物的ｌｏｇｐ<0,而非极性化 合物ｌｏｇｐ>0,一般当ｌｏｇｐ<1可以认为是亲水的,而ｌｏｇｐ>4是亲脂的,估算ｌｏ ｇｐ的方法很多<1>,最常见的是基团常数法。本文采用代表性的Ｌｅｏ方法和最近开发的ＡＦ Ｃ方法,它们的最大优点是:只要知道药物的化学结构,就可预测其ｌｏｇｐ值。1 原理药物在 人体组织(脂)的分配较难测定,可用正辛醇代替人体的脂。先测出或估算药物在正辛醇-水体系 的分配系数后,再推算药物在人体脂和水的分配系数,它可用于定量结构活性关系(ＱＳＡＲ)和 药物在人体组织的含量计算<3>。药物在正辛醇水体系的分配系数为ｐ=ＣＯ/ＣＷ,ＣＯ和Ｃ Ｗ分别为药物在醇和水相的摩尔浓度。11 Ｌｅｏ方法<1>ｌｏｇｐ=∑ｆ+∑Ｆ(1)(1 )式中∑ｆ是药物分子中各原子和基团常数值ｆ的加和,该方法提供了200个ｆ值。∑Ｆ是结构 校正因子Ｆ的加和,例如分子长度增加使分子的柔性增大,分子中支链形成及分子中含不饱和键皆 使化合物的水溶性增加,即ｌｏｇｐ值下降。相反,多卤素取代,极性基团相互作用,使ｌｏｇｐ 值增大,该方法提供14个Ｆ值,具体的基团值和校正值见文献<1>。1.2 ＡＦＣ方法<2 >ｌｏｇｐ=∑(ｆｉｎｉ)+∑(ｃｊｎｊ)+0.229 (2)(2)式中∑(ｆｉｎｉ) 代表分子中各基团系数ｆｉ和它在分子中个数ｎｉ的乘积加和;∑(ｃｊｎｊ)代表各校正因子和 它在分子中出现的次数的乘积加和;0.229为方程常数。以上方程是通过大量化合物的ｌｏｇ ｐ实验值进行多元线性回归得到的。具体的基团值和校正值参见文献<2>。2 实验21 仪器 :超级恒温槽(重庆试验设备厂)751型分光光度计(上海分析仪器厂)真空过滤装置(上海仪 器厂)2.2 药品:正辛醇(ＡＲ上海化学试剂采购供应站,批号93066);磺胺脒(Ｓ. Ｇ.广东药学院制药厂提供);磺胺噻唑(ＳＴ同上);扑尔敏(同上);水杨酸(Ａ.Ｒ.广东 汕头新宇化工厂);咖啡因(ＡＲ上海试剂二厂);桂皮酸(ＡＲ第二军医大学政翔化学试剂室, 批号930503);可的松(ＡＲ进口,ＥＭｅｒｃｋＤａｒｍｓｔａｄｔＤ77860);巴 比妥(ＡＲ广州医药供应站分装)2.3 分配系数的测定药物在正辛醇-水体系的分配系数不等 于药物在正辛醇的溶解度和在水的溶解度之比,因为体系中有机相不是纯正辛醇,而水相也不是纯 水,体系平衡时有机相含水为23ｍｏｌ/Ｌ,水相含正辛醇为45×10-3ｍｏｌ/Ｌ,温度 对分配系数ｌｏｇｐ的影响不大,通常每度改变±0.001～0.01对数单位,但当溶质的浓 度大于001ｍｏｌ/Ｌ时,则对分配系数值有影响,因此实验时除选用很纯的正辛醇和水之外, 溶质的浓度小于0.01ｍｏｌ/Ｌ,实验在25±005℃的恒温水浴中进行。将药物加入正辛 醇-水体系,调ｐＨ7.4,均匀地摇动1小时以上,直至达到平衡,离心分离为两相,用751 型紫外分光光度计测定药物在两相中的浓度。3 结果31 在25±0.05℃恒温平衡后测定 各种药物的分配系数对数值ｌｏｇｐ列于附表第四栏。32 应用Ｌｅｏ方法(1)式及其有关数 据计算的ｌｏｇｐ值列于附表第二栏。33 应用ＡＦＣ方法(2)式及其有关数据计算的ｌｏｇ ｐ值列于附表第三栏。34 分配系数ｌｏｇｐ的计算值与实验值的比较:附表中Δ1为Ｌｅｏ方 法的计算值与实验值之差值,Δ2为ＡＦＣ方法的计算值与实验值之差值。附表 ｌｏｇｐ的计算 值和实验值比较药 名ｌｏｇｐ(Ｌｅｏ)ｌｏｇｐ(ＡＦＣ)ｌｏｇｐ(实验)Δ1Δ2水杨 酸224259246022013可的松181137156025-0.19磺胺噻唑118 133183-065-0.50磺胺脒0.020.140.23-0.21-0.09桂皮酸 1.411.711.66-0.250.05咖啡因-0.52-0.59-0.23-0.2 9-0.36巴比妥0.920.890.710.210.18泼尼松龙1.781.401. 65-0.130.25萨 罗2.703.593.000.30-0.59苯佐卡因2.3 12.121.65-0.66-0.47非那西丁1.331.651.630.30-0.0 2氯霉索0.721.071.140.420.07 为文献数据4 讨论4.1 分配系数 的误差大小常用对数单位(ｌｏｇｐ)表示,也可用ｐ单位表示。如ｌｏｇｐ=2.86±012 时,ｐ=720-170+230。42 从附表的12种药物计算结果表明,两种方法的计算误 差基本符合要求,其中,Ｌｅｏ法的计算值与实验值比较,最大绝对误差为-065ｌｏｇｐ单位 ,最小为-0.13ｌｏｇｐ单位,平均绝对误差为±0.32ｌｏｇｐ单位。ＡＦＣ方法的计算 值与实验值比较,最大绝对误差为-0.59ｌｏｇｐ单位,最小为0.02ｌｏｇｐ单位,平均 为±0.24ｌｏｇｐ单位。说明ＡＦＣ方法比较准确,而且该法的基团常数也比较多。43 一 般简单分子ｌｏｇｐ的误差较小,复杂分子误差较大,这可能与缺乏独特结构的校正因子有关。附 表中很多药物的计算值较实验值大,是否因分子中一些极性基团的空间阻碍使其更为亲水有关,说 明上述方法尚未完善,还需考虑一些新的校正因子。对于较复杂的药物分子结构,可考虑用实验值 调整法,即从类似化合物的ｌｏｇｐ实验值开始,经过加上或减去某些基团,以构成所求的化合物 (注意加减的部分要考虑该基团的校正值)药物在正辛醇-水体系分配系数估算方法的研究@吴义 辉$广东药学院!广州510224@区荼$广东药学院!广州510224@尹洁安$广东药学 院!广州510224分配系数;;基团常数法;;实验值调整法估算有机物在正辛醇-水体系分 配系数对数值(logp)的方法很多,本文应用Leo基团常数法和最近开发的AFC(atom/fregmentcontribution)方法估算结构复杂的药物分子的logp值。计算结果与实验值比较,其平均绝对偏差为032～024logp单位。1LymanWJ,ReehlWF,andRosendlatDH .Handbookofchemicalpropertyestimationmethouds,McGraw HillBookCompany .1982 ,10～ 38
2MeylanVM ,andHoward .J .Pharm .Sci.1995 ,84(1) :83～ 93
3AtkinsonHC ,andBeggEJ.J .Pharm .Sci.1988,77(9) :796～ 798橹悼?经过加上或减去某些基团,以构成所求的化合物(注意加减的部分要考虑该基团的校 正值)药物在正辛醇-水体系分配系数估算方法的研究@吴义辉$广东药学院!广州510224 @区荼$广东药学院!广州510224@尹洁安$广东药学院!广州510224分配系数;; 基团常数法;;实验值调整法估算有机物在正辛醇-水体系分配系数对数值(logp)的方法很 多,本文应用Leo基团常数法和最近开发的AFC(atom/fregmentcontri bution)方法估算结构复杂的药物分子的logp值。计算结果与实验值比较,其平均绝对偏差为032～024logp单位。1LymanWJ,ReehlWF,andRosendlatDH .Handbookofchemicalpropertyestimationmethouds,McGraw HillBookCompany .1982 ,10～ 38
2MeylanVM ,andHoward .J .Pharm .Sci.1995 ,84(1) :83～ 93
3AtkinsonHC ,andBeggEJ.J .Pharm .Sci.1988,77(9) :796～ 798
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