毒代动力学在军事毒理学研究中的意义和应用关勇彪张宝真军事毒理学（Ｍｉｌｔｉｔａｒｙｔｏｘ ｉｃｏｌｏｇｙ）是研究化学战剂、放射性核素、军事工业毒物及在军事环境和军事活动中遇到的 其它外源性化学物对生物体的危害、毒作用机理及其医学防护的科学。毒代动力学（Ｔｏｘｉｃｏ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）则从速度论的观点出发，用数学模型分析和阐明化学物在吸收、分布和消除过 程中随时间发生的量变规律；并研究有毒化学物的理化性质、染毒途径、染毒剂量、染毒方式、环 境因素和机体状态等对它的影响以及探讨它与毒效的关系。它主要能够解决毒物的以下内容：①吸 收途径以及吸收速度和程度；②分布的速度和广度，可能“富集”的脏器和组织；③消除或排泄的 途径、速度和能力，在体内蓄积的可能性及其程度和持续时间；④生物转化的速度和程度，探索生 物转化的通路等。因此，毒代动力学研究在军事毒理学研究中占有重要的位置。本实验室自７０年 代末起，先后对６类１０种军事工业毒物、化学战剂及其类似物进行了毒代动力学研究。它们是： ①液体火箭燃料：肼（Ｈｚ）、一甲基肼（ＭＭＨ）和偏二甲基肼（ＵＤＭＨ）；②固体火箭推进 剂组分：苯乙烯（Ｓｔｙ）和膦氧氮丙啶（ＭＡＰＯ）；③鱼雷推进剂组分：１，２－丙二醇二硝 酸酯（ＰＧＤＮ）；④航空粘合剂丙烯酸酯胶组分：甲基丙烯酸甲酯（ＭＭＡ）和甲基丙烯酸环氧 丙酯（ＧＭＡ）；⑤皮肤糜烂性毒剂：硫芥（ＳＭ）；⑥有机磷农药：甲胺磷（ＭＡＰ）。这些化 合物涉及到国防科工委、二炮、空军、海军和陆军各军兵种以及航天工业总公司等单位，具有较广 泛的代表性。现总结我们的主要研究成果，说明毒代动力学在军事毒理学研究中的应用。１、阐明 、比较了肼类火箭燃料的毒代动力学特征，对它们经呼吸道和皮肤染毒的危害性作出了正确的评价 。Ｈｚ、ＭＭＨ和ＵＤＭＨ，简称“三肼”，是我国使用最广、用量最大的可储存液体火箭燃料。 吸入和皮肤染毒是“三肼”职业暴露的主要方式。家兔吸入“三肼”的毒代动力学研究表明，它们 的蒸气在家兔呼吸道内的滞留率高达９５％以上，不受“三肼”蒸气浓度和动物通气量的影响；滞 留速度与“三肼”蒸气浓度和动物通气量的乘积呈正比；当“三肼”蒸气浓度和家兔通气量相对稳 定时，它们以近似恒速即表观零级速度滞留于呼吸道，并以同样的速度特征立即被吸收入血，吸收 率近似为１；吸收速度与滞留速度相同。制约“三肼”经呼吸道吸收总量的因素是“三肼”蒸气浓 度、动物通气量和暴露时间。因此，评价“三肼”吸入染毒的危害性时，不仅要考虑它们毒性的高 低，还要考虑到它们是否容易在环境中造成能够引起中毒的浓度。“三肼”当中，ＵＤＭＨ的沸点 最低，为６３℃，蒸气压最高，为２０．９３ｋＰａ，在工作环境中容易达到中毒浓度，吸入染毒 的危害性最大；ＭＭＨ的沸点为８７．５℃，蒸气压只是ＵＤＭＨ的１／３，尽管它的毒性是ＵＤ ＭＨ的３～４倍，但吸入染毒的危害性与ＵＤＭＨ差不多；Ｈｚ的沸点为１１３．５℃，蒸气压为 １．４１ｋＰａ，在工作环境中不易达到中毒浓度，吸入中毒的危害性小于ＵＤＭＨ和ＭＭＨ。比 较家兔Ｈｚ和ＵＤＭＨ皮肤染毒毒代动力学特征可见，ＵＤＭＨ经皮肤吸收入血极军事医学科学院 毒物药物研究所（北京１００８５０）快，吸收相半衰期ｔ１／２ｋａ为４．８ｍｉｎ，远快于Ｈ ｚ的２５．２ｍｉｎ，但ＵＤＭＨ吸收率Ｆ为１１％，远低于Ｈｚ的６２％。将ＵＤＭＨ按相同密 度涂布于已脱毛的家兔离体皮瓣上，涂布后１ｍｉｎ皮瓣上仅存１５％左右的ＵＤＭＨ；将相同剂 量的ＵＤＭＨ直接皮下注射，Ｆ非常显著地升高到９９％。证实了影响ＵＤＭＨ经皮肤吸收的主要 因素是向大气蒸发逸散。上述结果清楚地解释了ＵＤＭＨ皮肤染毒属低毒化合物的原因；并提示在 职业暴露中，Ｈｚ皮肤染毒的危害性大，而ＵＤＭＨ一般不易经皮肤染毒引起急性中毒。但是，如 发生严重的事故性泄漏，大面积皮肤沾染，又缺乏迅速、及时、彻底的洗消时，也不能完全排除Ｕ ＤＭＨ经皮肤吸收中毒的可能性。以下两个典型病例也足以证明根据毒代动力学研究对Ｈｚ和ＵＤ ＭＨ皮肤染毒危害性评价的正确性：一例肩背部皮肤沾染Ｈｚ，面积约５００ｃｍ２，虽然１０ｍ ｉｎ后染毒部位用２０升蒸馏水冲洗，但患者仍昏迷４天，肝功障碍近２个月。另一例全身遭ＵＤ ＭＨ淋湿，事后用大量自来水冲洗，患者除有话语多等兴奋症状外，各项临床检查均未见异常。２ 、指出不能忽视ＭＡＰＯ皮肤染毒对职业接触者的危害。ＭＡＰＯ在固体火箭推进剂中用作固化剂 。它是一种多功能烷化剂，具有雄性不育、致突变、致畸胎和拟放射性损伤作用。由于它的沸点很 高，在４０～６７Ｐａ的气压下为９０～９２℃，不易挥发，职业暴露的危害性易被忽视。毒代动 力学研究表明，ＭＡＰＯ可经皮肤吸收，经家兔皮肤吸收的ｔ１／２ｋａ为４２．３ｍｉｎ，吸收 较慢，Ｆ为１６．８％。结果表明，不能忽视ＭＡＰＯ皮肤沾染对职业接触者的危害；此外，由于 ＭＡＰＯ经皮吸收较慢，污染后及时彻底洗消有利于防止ＭＡＰＯ继续经皮肤吸收。３、弄清了Ｍ ＡＰ经皮肤吸收的毒代动力学特征，指出皮肤沾染是ＭＡＰ职业危害的主要途径之一。ＭＡＰ是有 机磷酸酯类杀虫剂，纯品为白色晶体，市售商品为５０％的乳化液。ＭＡＰ的蒸气压极低，在环境 中不易造成很高的浓度，蒸气吸入中毒的可能性不大。家兔ＭＡＰ乳剂皮肤染毒的毒代动力学研究 表明，ＭＡＰ经皮肤吸收的ｔ１／２ｋａ为１９．２ｍｉｎ，Ｆ高达４６．７％；皮下注射ＭＡＰ ，可使ｔ１／２ｋａ加快到２．２５ｍｉｎ，Ｆ升高达９７．６％，说明完整的皮肤对ＭＡＰ具有 一定的屏障作用。这样，从毒代动力学角度阐明了皮肤沾染是ＭＡＰ职业危害的主要途径之一；皮 肤沾染ＭＡＰ后及时、彻底清洗有利于防止ＭＡＰ经皮肤继续吸收。４、根据Ｓｔｙ分布的动力学 特征，证明脂肪组织是Ｓｔｙ的体内贮存库。Ｓｔｙ具有致突变、致畸胎作用，能使大鼠淋巴瘤和 造血系统肿瘤发生率增高。它作为稀释剂用于固体火箭推进剂制造，加入量约占总量的３％～５％ ，其中的５％在生产过程中挥发，残存的将在储存过程中释放，固体推进剂脱出气中９０％以上是 苯乙烯。毒代动力学研究表明，苯乙烯在体内分布速度很快；表观分布容积ＶＢ达３．３２Ｌ／ｋ ｇ，是机体含水量的５．５倍，提示Ｓｔｙ在体内有明显的富集部位。根据小鼠吸入Ｓｔｙ主要脏 器的动态分布，以血液为非靶组织，测定各脏器的靶向系数ｔｅ［ｔｅ＝（ＡＵＣ）Ｔ／（ＡＵＣ ）血］。结果，一般脏器的ｔｅ介于０．３７～１．５７，而颈后皮下脂肪的ｔｅ为１０．２０， 证明Ｓｔｙ在体内的贮存库为脂肪组织。５、根据游离ＳＭ在血循环中停留时间十分短暂这一毒代 动力学特征，建议从我军“三防”手册中删去用硫代硫酸钠救治ＳＭ全身中毒。ＳＭ是皮肤糜烂性 化学战剂，除损伤皮肤外还可因吸收而引起全身中毒。ＳＭ在小猪体内的毒代动力学研究表明，静 脉注射ＳＭ１０ｍｇ／ｋｇ，２．５ｍｉｎ后９０％的ＳＭ已从循环血中消失；小猪皮肤涂布２０ ０ｍｇ／ｋｇＳＭ，血中未能检出ＳＭ；相同剂量ＳＭ皮下注射，尽管剂量是静脉注射的２０倍， 又人为地克服了皮肤屏障，但血中ＳＭ浓度极低，峰浓度为０．３６μｇ／ｍｌ，仅是静脉注射Ｓ Ｍ后３０ｓ血中ＳＭ浓度的１％左右，Ｆ也只有０．５％。提示ＳＭ在作用于皮肤和穿透皮肤吸收 过程中被消除了。ＳＭ的化学抗毒药硫代硫酸钠主要是和游离ＳＭ结合而解毒，对已与组织结合的 ＳＭ无解毒作用，又不易进入细胞内。鉴于游离ＳＭ在血液内停留十分短暂这一毒代动力学特征， 无论战时抑或平时，要抢在ＳＭ从循环血中消除前给大量硫代硫酸钠显然是十分困难的。这就成为 建议从我军“三防”手册中删去用硫代硫酸钠救治ＳＭ全身中毒的理由之一。６、运用毒代动力学 参数，正确指导ＵＤＭＨ急性中毒的救治工作。在一例极重度ＵＤＭＨ急性吸入中毒病人救治过程 中，病人反复发作强直－阵发性痉挛，静脉注射特效抗毒药维生素Ｂ６（ＶＢ６）可缓解痉挛发作 。但在１２ｈ内经静脉已给了３５．５ｇＶＢ６，痉挛发作仍没有停止。根据ＵＤＭＨ的ｔ１／２ 不到１．５ｈ，染毒后１２ｈ体内几乎已无ＵＤＭＨ原形存在，决定停用ＶＢ６，改用安定抗痉及 治疗脑水肿等措施。病人随即停止痉挛，４８ｈ后神志清楚，仅有小腿内侧有约２．５×３ｃｍ２ 局部麻木区，一月后恢复，随访三年未发现异常，防止了超大剂量ＶＢ６可能引起的感觉神经损伤 的后遗症。此例证明，运用毒代动力学研究的成果可指导急性中毒的救治。７、证明ＰＧＤＮ的主 要消除途径是代谢转化。ＰＧＤＮ在家兔体内的肾清除率Ｑ为每小时２．９３ｍｌ／ｋｇ，是机体 总清除率ＣＬＴ的０．２５％，提示ＰＧＤＮ在家兔体内主要经肾外途径消除。进一步的研究证明 ＰＧＤＮ在家兔体内被代谢转化成１－丙二醇硝酸酯和２－丙二醇硝酸酯，它们的生成速度常数ｋ ｆ分别为０．５４ｈ－１和１．８６ｈ－１，平均１．２０ｈ－１，与ＰＧＤＮ的消除速度常数β 值１．２５ｈ－１十分接近，证明ＰＧＤＮ在家兔体内主要是经代谢转化途径消除的。８、证明肝 脏和血液是ＧＭＡ的主要代谢转化场所，非特异性脂酶和肝微粒体混合功能氧化酶是催化ＧＭＡ代 谢转化的主要酶系，并提出了ＧＭＡ代谢转化通路的假设。附图ＧＭＡ可能的代谢转化通路①混合 功能氧化酶；②非特异性酯酶；③环氧化物水化酶ＧＭＡ是航空粘合剂的组份之一。毒代动力学研 究表明ＧＭＡ在家兔体内的ＣＬＴ为每小时５．３４Ｌ／ｋｇ，比兔肾有效血流量高数倍，提示它 存在肾外消除途径。ＧＭＡ在家兔各种组织匀浆中以一级速度过程被消除，其中以在肝匀浆和血液 中的消除速度常数Ｋｉｓｏ最大，分别是０．１５０ｍｉｎ－１和０．１０１ｍｉｎ－１，是骨骼肌、脾、小肠、心肌、肺和脑匀浆Ｋｉｓｏ的２．５～４．５倍；此外，肝和血液的脏器系数高于其它各脏器，因此可以认为，肝脏和血液是ＧＭＡ在体内生物转化的主要场所。向离体血液中加入终浓度为１×１０－４ｍｏｌ／Ｌ的非特异性酯酶抑制剂ＴＯＣＰ（磷酸三邻甲苯酯）后，Ｋｉｓ
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