亚胺培南／西司他丁的临床应用广州铁路中心医院（５１００８０）倪立东杨泽民亚胺培南（ｉｍｉ ｐｅｎｅｍ）是一种非典型β－内酰胺类抗生素，属碳青霉烯类，是硫霉素（ｔｈｉｅｎａｍｙｃ ｉｎ）的脒基衍生物。亚胺培南具有抗菌谱广、耐酶性强的优点。由于亚胺培南在体内易被肾脱氢 肽酶－Ⅰ（ＤＨＰ－Ⅰ）分解，故制剂时加入了等量的西司他丁钠（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎｓｏｄ ｉｕｍ）以抑制肾脱氢肽酶。制剂为亚胺培南／西司他丁钠盐（ｉｍｉｐｅｎｅｍ／ｃｉｌａｓｔ ａｔｉｎｓｏｄｉｕｍ，Ｉ／Ｃ）。作用机理及药动学亚胺培南主要作用于细菌的青霉素结合蛋白 ２（ＰＢＰ）２，与ＰＢＰ２有很强的亲和力，是杀菌性抗菌药物。西司他丁无抗菌作用，也不抑 制β－内酰胺酶。８ｍｇ／Ｌ的亚胺培南在临床上可抑制９８％以上的主要致病菌。健康成人静脉 滴注亚胺培南的半衰期为１．１７小时，血浆清除率为２５４ｍＬ／ｍｉｎ；接受血透的肾衰病人 ，消除半衰期为２．３小时，血浆清除率为７５ｍＬ／ｍｉｎ。静脉滴注０．５ｇ的Ｉ／Ｃ，很快 达到血药浓度峰值（３０～３５ｍｇ／Ｌ），一次给予Ｉ／Ｃ治疗剂量后，可在痰液、扁桃体、上 颌窦、乳突、粘膜、肾脏、前列腺组织（但前列腺液中无）、胆汁、胆道组织、女性生殖器、腹腔 内渗出液等组织和体液中达到对敏感菌的抑制浓度。动物实验发现，Ｉ／Ｃ向胎盘输送很快，且能 达乳汁。常规用药无蓄积作用。亚胺培南与西司他丁有相似的消除半衰期（１小时左右）。用Ｉ／ Ｃ者，６小时内尿中的亚胺培南达给药剂量的６０％～７５％。血液透析病人在透析期间每１２小 时用０．５ｇ的Ｉ／Ｃ，未发现有蓄积作用。常用剂量及注意事项常用剂量为每次静脉注射０．２ ５～０．５ｇ，每６～８小时１次。亚胺培南绝大部分经肾脏排泄，肾功能不全时应按肌酐清除率 （Ｃｃｒ）来调整剂量，Ｃｃｒ为３１～７０ｍＬ／ｍｉｎ者，可按常规给药；Ｃｃｒ为２１～３ ０ｍＬ／ｍｉｎ者，给药间隔时间延至８或１２小时１次；Ｃｃｒ为５～２０ｍＬ／ｍｉｎ者，剂 量减半，给药间隔时间延至每１２小时１次。Ｉ／Ｃ有静脉注射和肌肉注射两种不同的剂型。用生 理盐水溶解的药液可在室温存放１０小时，用葡萄糖溶液溶解时则只能存放４小时。不宜与乳酸盐 配伍。临床应用呼吸道感染对８３例Ｉ／Ｃ组和８８例Ｉ／Ｃ合用阿米卡星（ａｍｉｋａｃｉｎ） 组治疗呼吸道感染的安全性，及药物的有效性（两组分别为７７和８０例）进行研究，两组均未出 现严重不良反应，且两组的不良反应亦无显著性差异，结果表明Ｉ／Ｃ用于中、重度呼吸道感染效 果良好，与阿米卡星合用则可有效地控制难治性呼吸道感染。５１例肺心病急性下呼吸道感染Ⅱ型 呼吸衰竭病人，随机分为Ｉ／Ｃ组（２５例）和头孢曲松（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ）组（２６例 ），两组病人的一般治疗和时间均相同，结果表明，Ｉ／Ｃ组的临床总有效率为９６％，头孢曲松 组为７７％，两组的总有效率有显著性差异（Ｐ＜０．０５），由于Ｉ／Ｃ可有效地控制肺心病急 性下呼吸道感染，解除支气管痉挛，消除粘膜炎症水肿，改善缺氧状况，故血气分析参数的改善也 明显优于头孢曲松。连续不卧床腹膜透析伴发的腹膜炎５０例连续不卧床腹膜透析（ＣＡＰＤ）伴 发的腹膜炎病人静脉注射Ｉ／Ｃ负荷量１ｇ后，用同剂量腹腔注射１０天。其中的３０例，采取将 ２０ｍｇＩ／Ｃ加入２Ｌ袋装腹透液中的给药方法，用１０天，结果，在停用抗生素的１４天内腹 膜炎的复发率为１７％，无复发的完全治愈率为７３％；次年，２０例剂量调为１００ｍｇＩ／Ｃ 加入２Ｌ袋装腹透液中，用药１０天，最初的有效率为９５％，无复发的完全治愈率为８５％。多 微生物混合感染Ｌｅｕ等在研究Ｉ／Ｃ对７１５７种从临床分离的微生物的作用时发现，４３８９ 株革兰阴性需氧菌中的９８．１％、２３９１株革兰阳性杆菌中的９５．８％、５０７株厌氧菌中 的９５．９％、８２７株绿脓杆菌中的９９．２％对Ｉ／Ｃ敏感。此项研究还表明，Ｉ／Ｃ对绿脓 杆菌的作用强于庆大霉素、
阿米卡星、奈替米星（ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ）、头孢噻肟（ｃｅｆｏ ｔａｘｉｍｅ）、拉氧头孢（ｌａｔａ－ｍｏｘｅｆ）、头孢他定（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）等 药物。１２例多微生物混合感染的危重病人静脉注射Ｉ／Ｃ０．５ｇ，１例肾功能不良者的剂量为 ０．２５ｇ，均为每６小时注射１次，平均治疗时间１２．５天，临床有效率为８３．７％，病人 耐受性良好。结果表明，对于治疗革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌混合感染，尤其是在经验性应 用其他抗菌药物治疗无效时，宜选用Ｉ／Ｃ。急性坏死性胰腺炎急性坏死性胰腺炎病人在７天内接 受连续局部动脉注射（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｒｅｇｉｏｎａｌａｒｔｅ－ｒｉａｌｉｎｆｕｓｉ ｏｎ，ＣＲＡＩ）蛋白酶抑制剂萘莫司他（ｎａｆａｍｏ－ｓｔａｔ）和Ｉ／Ｃ（第３组，１５例 ），结果胰腺感染坏死的发生率为０％，而静脉注射萘莫司他和其他抗生素的第１组（１６例）为 ５０％，以ＣＲＡＩ方式给予萘莫司他和其他抗生素的第２组（２２例）为２２．８％；第３组的 病死率（６．７％）也比第２组（１３．６％）和第１组（４３．８％）显著降低。血液疾患在治 疗的最初７２小时，单一药物Ｉ／Ｃ治疗７５例粒细胞减少症伴发热的显效率（４４／７５，５９ ％）高于６８例用妥布霉素（ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ）和头孢呋辛（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）联合 治疗组（２７／６８，４０％，Ｐ＜０．０５），第２个７２小时，两组的显效率差别无统计学意 义。研究表明Ｉ／Ｃ可安全用于革兰阳性菌感染占优势的嗜中性粒细胞减少症。２６例血液疾患合 并严重感染患者，体温均在３９℃以上，其中６例开始就用Ｉ／Ｃ，其余病例大部分用过第三代头 孢类和氨基糖甙类抗菌药物或曾经与其他抗菌药物合用过，均未能控制感染，用Ｉ／Ｃ单一药物治 疗后，除２例无效，１例好转外，其余病例均使感染得以控制。大多数病人在用药后的２４～３６ ｈ体温降至正常。研究者认为，Ｉ／Ｃ可作为此类病人单一的、经验性治疗的首选药物。将伴细菌 感染的恶性中性白细胞减少癌症病人４５例随机分入Ｉ／Ｃ组，４１例分入头孢他定和妥布霉素组 （Ｃ＆Ｔ），评价药物的有效性和安全性，结果表明，Ｉ／Ｃ组有效率为７８％，Ｃ＆Ｔ组为７１ ％，提示Ｉ／Ｃ可用于经验性治疗伴细菌感染的中性白细胞减少癌症病人。免疫功能低下合并感染 的患者２４例，其中１８例为异基因骨髓移植后的白血病患者，Ａ组（１０例）感染初期即用Ｉ／ Ｃ，用药当日体温全部降至正常，临床症状及体征均得到控制，Ｂ组（１４例）为联合应用其他抗 生素无效而改用Ｉ／Ｃ的复治病例，其中１１例用Ｉ／Ｃ后感染得以控制，３例加用阿米卡星后体 温恢复正常。
医院内感染３９３例严重医院内感染病人，其中２５４例为肺炎，９１例为败血症， ４８例为尿道感染，在２年内接受治疗，并对其用抗生素治疗的临床和细菌学效果进行评价。将病 人随机分成为２组，分别给予头孢他定２ｇ，每天２次，或Ｉ／Ｃ０．５ｇ，每天４次；各组均未 出现与药物相关的不良反应，Ｎｏｒｒｂｙ等研究认为，头孢他定和Ｉ／Ｃ均为治疗院内感染的安 全、有效的单一用药治疗药物，可选两者之一与其他抗菌药物联合应用治疗医院内感染。对２０例 细菌感染老年住院病人的临床观察表明，Ｉ／Ｃ对革兰阴性杆菌及葡萄球菌所致的老年医院内感染 有良好的疗效。手术预防用药将２０例用美洛西林（ｍｅｚｌｏｃｉｌｉｎ）２ｇ静脉注射预防用 药失败的妇产科术后病人随机分成３组，Ａ组开始用美洛西林（８例，２ｇ／ｄ肌肉注射）或头孢 替坦（ｃｅｆｏｔｅｔａｎ）（２例，２ｇ／ｄ肌肉注射）接着分别用庆大霉素（８例，２４０ｍ ｇ／ｄ肌肉注射）或妥布霉素（２例，２００ｍｇ／ｄ肌肉注射），后又用甲硝唑（ｍｅｔｒｏｎ ｉｄａｚｏｌｅ）（７例，１．５ｇ／ｄ口服）；Ｂ组用Ｉ／Ｃ（６例，１．５ｇ／ｄ肌肉注射） ；Ｃ组用以下抗菌药物后方用Ｉ／Ｃ（４例，１．５ｇ／ｄ肌肉注射）：甲氧苄氨嘧啶（１６０ｍ ｇ／ｄ）加磺胺甲异唑（８００ｍｇ／ｄ口服）；培氟沙星（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）（８００ ｍｇ／ｄ口服）；头孢替坦（２ｇ／ｄ肌肉注射）；美洛西林（２ｇ／ｄ肌肉注射）。病人发热得 以控制的时间，Ｂ组为３．５天；Ａ组为６．８天；Ｃ组为１０天。Ｂ组术后住院的时间（９天） 也比Ａ组（１１天）和Ｃ组（１７天）明显缩短。结果表明，单一Ｉ／Ｃ用于手术前后抗生素预防 用药失败导致的革兰阴性及阳性菌、需氧菌、厌氧菌感染比连续应用多种抗菌药物更能有效的控制 病情。Ｐａｎｅｌａ等在５个月内评价１０６例术前术后用Ｉ／Ｃ、头孢类抗生素作短期预防用药 的外科手术病人，及未用抗菌药物的病人临床效果后，认为Ｉ／Ｃ适宜作为的短期术前、术后预防 用抗菌药物。不良反应情况常见不良反应与其他β－内酰胺类抗生素相似，与其他β－内酰胺类抗 生素有交叉过敏反应。有中枢神经系统异常及癫痫素质的病人可致癫痫发作。但在美国盐湖城犹他 大学医学院ＬＤＳ医院所进行一项研究表明，５０个月中监测１９５１例用过Ｉ／Ｃ的病人后认为 ，根据病人的肾功能情况用计算机辅助监测Ｉ／Ｃ的给药剂量，或采用适宜剂量的Ｉ／Ｃ，可使Ｉ ／Ｃ所伴发的癫痫发作控制在很低的水平。亚胺培南在杀菌和抑制细菌内毒素的释放方面均有较佳 的作用。小结亚胺培南是耐β－内酰胺酶的超广谱新型β－内酰胺类抗生素，李家泰等的研究结果 表明，亚胺培南的抗菌谱几乎包括所有临床致病菌，对大多数的革兰阴性及阳性需氧菌、厌氧菌均 有强大的抗菌作用，按照美国临床实验室标准全国委员会（ＮＣＣＬＳ）标准，进行耐药率统计， 亚胺培南对所有实验用菌的耐药率均优于或相同于其它６种抗菌素，说明它是目前耐药性最低的药物之一，对许多广谱或超广谱耐药致病菌具有很好的抗菌活性，在抗多重耐药菌方面具有重要的意义。也许是由于用在泌尿系感染的药物较多，而Ｉ／Ｃ的价格偏高，故临床有关泌尿系感染用Ｉ／Ｃ的报道较少见亚胺培南/西司他丁的临床应用$广州铁路中心医院@倪立东@杨泽民生素的第２
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