展望２１世纪的药理学秦伯益（军事医学科学院毒物药物研究所，北京１００８５０）２０世纪已近 尾声．２１世纪即将来临．面对世纪之交，人们或回顾，或展望，或分析，或预测，相期有更好的 精神和物质准备迎接新世纪的到来．诚然，对一个学科作世纪的展望是无法做到很精确的．但做一 些模糊的展望是可能的，特别是对下世纪初的模糊展望．药理学科的建立一般以１９世纪中期德国 Ｂｕｃｈｈｅｉｍ教授讲座算起，已一个半世纪．但实际发展则以本世纪以来为显．本世纪初Ｅｈ ｒｌｉｃｈ将Ｌａｎ－ｇｌｅｙ的受体概念发展为受体学说，提出了锁与钥匙的假说，导致药物有 机合成的兴起．受体研究发展到现在已确认了上百种受体和亚型．对这些受体和亚型的分离，提纯 和结构鉴定工作正在活跃地开展．有些受体的一维，二维结构已确认，个别受体的三维结构也颇见 端倪．受体作用的动力学研究已获得了系统的规律，这些规律正越来越多地应用于阐明药物作用的 量效关系．受体的提纯和精制导致受体过筛的实现，使新药筛选工作可以高效，高速，高选择性地 展开．２０年代Ｏ．Ｌｏｅｗｉ以简单的蛙心实验奠定了化学传递学说的基础．现在已有几十种递 质，调质和神经激素被确定．这就大大地推动了神经生物学的发展，并导致近二，三十年来大量神 经精神药物的研制成功．３０年代到５０年代是新药发展的黄金时代．在那一时期更新了几乎８０ ％的临床用药．在大量新药研制成功生产上市的同时，也提高了研制工作者对新药研究规律，特别 是新药研制的利益与风险关系的认识．新药研究从此就从经验评价的历史阶段跨入了科学评价的历 史新阶段．长期毒性试验，特殊毒性试验，药代动力学和生物利用度研究，以随机，对照，双盲为 标志的临床药理学研究等都作为新药研究的要求列入了各主要国家的新药审批法规中．有些新药发 现的意义，不仅限于发现了新药自身，而且由此推动了药理学科的发展．药理学科始终在与新药研 究的相互促进和推动下前进．本世纪下半叶以来新的药理学分支学科纷纷建１９９６－１２－１０ 收稿１９９７－０２－２８接受立．几乎药理学与各医学分支相结合就可以发展成一个药理学新分 支．分支学科的纷纷建立表明药理学科向各相邻学科的渗透和结合，表明药理学科内涵的积累，表 明药理学科的无限生命力．药理学科始终以基础医学为主要依托之一．上世纪生理，生化，病理等 基础医学的传统学科推动了药理学科的成立．本世纪上半叶器官与细胞水平的基础医学推动了药理 学科的发展．本世纪下半叶分子水平的基础医学推动了药理学科的深入．在对生物体内活性物质的 研究方面，本世纪上半叶以前小分子物质的研究卓有成效；下半叶以来大分子物质的研究方兴未艾 ．在受体与药物研究的发展关系方面也出现了多种模式．古老的模式是先发现配体，再证实受体， 接着发展药物，如乙酰胆碱，肾上腺素系统等．阿片受体的研究历史却走着先有药物，再证实受体 ，后发现配体的模式．以后又出现先发现配体，后发展药物，再证实受体的模式．以至现在基本上 可以认为配体，受体，药物有三位一体，同时并存的特性．今后如先发现其中的一个或两个，大致 可以预期会出现另外的两个或一个．这无疑在理论上和应用上都是极为有意义的．可见，药理学科 在２０世纪取得的成就是辉煌的．那么，下世纪将会怎样？从方法论来说，任何科学预测的主要方 法都是历史的方法．对未来药理学的预测，首要的应以当代生命科学，医学和药学发展的大趋势为 背景，从药理学本身发展的内在逻辑和社会经济发展的需要出发，来考察药理学未来的发展．因此 密切关注生命科学，医学和药学的当前动态，就有助于迎接药理学的未来．１生命科学的动向很多 科学家预言，２１世纪将是生命科学的世纪．因为在２０世纪，数学，物理学，化学等都取得长足 的进步，有大量的基础积累．为生命科学的突破作了准备．这是我们生命科学研究工作者应该十分 珍惜的机遇．药理学的基础也是生命科学．生命科学提出的思路往往在三，五十年后发展成药理学 的热点．从生命科学中研究去甲肾上腺素及其受体，到β－受体阻滞剂面世，经历了９０年．钙通 道阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂等的发展也都经历了近半个世纪．因此要展望下世纪药理学的 发展，就必须关注生命科学的当今动态．生命科学始终围绕着两大主题：生存与死亡和有序与无序 ．根据王亚辉教授等的归纳，今后将在下面几个方向进行重点研究．蛋白质和核酸各级结构和功能 的研究一直是５０年代以来生命科学中的热点．目前＞４０００的大分子三维结构已解决；膜受体 三维结构也将取得突破，Ｇ蛋白三维结构正逐步阐明．蛋白质工程将继遗传工程而提供生物工程的 第２代高新技术产品．蛋白质的研究已经从晶态研究发展到溶液构象及其动态变化的研究．生物大 分子的研究已导致老年痴呆症，淀粉样变性等蛋白质构象病的发现．除对生物大分子本身的研究外 ，还着手研究它们之间的相互作用，研究生物大分子的复合和分子组装，ＤＮＡ构象的动态变化及 其功能活动，ＲＮＡ的三维结构等．多糖生理活性逐渐被认识，多糖结构和功能的研究将日益受到 重视．在基因研究方面，当前最受人们关注的莫过于《人类基因组的作图和测序》．这是自有生物 科学以来人类最大的一项研究计划．预计到下世纪初将解开人类约１０万个基因密码之谜，做清楚 约３０亿个碱基对．当这些基因密码被解开后，人们可以充分地分析它，修饰它，利用它．这项计 划的完成对人类生命科学的贡献之大是目前难以估量的．它将把药理学及新药研究推向一个新的层 次，使它们发生根本性的变化．为此，敏感的科学家已开始思考后基因组时代生物学的新动向了． 细胞的增殖，分化，变异和死亡将继续深入研究．还将继续探讨细胞核体外重建．对细胞骨架体系 的研究将不仅限于结构，而且将研究其功能．染色体的结构与功能将继续受到重视．研究细胞之间 信息沟通，相互影响和调控的细胞社会学将受到注意．细胞发育的遗传控制将得到进一步阐明．细 胞凋亡的本质及其在肿瘤等很多疾病病理生理学中的地位将不断被认识，并将成为药物干预的一个 重要环节而为药理学开辟新的领域．生物信号从产生，识别，传导，放大至唤起效应的全过程都是 生命科学不同领域关注的问题．其中对神经递质，激素，生长因子，形态发生素等细胞外信号因子 的研究做得比较多，有很多结果已比较清楚．对受体，离子通道等信号的跨膜传导机制近年来也研 究得比较活跃，新的现象不断地被发现，已成为药物作用的重要靶点，吸引着药理学家们的关注． 第二信使，Ｇ蛋白家族等细胞内信号传导系统的研究也获得了重要的信息，今后还将在特异性更强 ，选择性更高的传导通路上下功夫，探讨信号通路间的相互作用，以期能说明信号何以能最终产生 千差万别的效应．如果说２１世纪将是生物科学有新的突破的世纪，那么突破口之一可能就是神经 生物学，尤其是脑科学．研究自然科学的人大脑，同样是自然科学的研究对象．人大脑黑箱之谜最 终会被人大脑掌握的自然科学的最新成就所解开．２１世纪将是脑科学发展的一个关键时期．神经 活动基本过程，感觉和知觉，脑的高级功能，脑的神经动力学等都将深入研究．脑研究的中心问题 是阐明脑神经回路的组织结构和神经信息的处理机制，进而阐明脑的工作原理．由于脑结构的高度 复杂性和功能的系统整体性，要求进行多层次，多学科的综合研究．既要对递质，受体和转运体等 深入研究，以分析突触传递的分子机制，也要对神经内分泌和免疫系统的协同作用进行综合观察． 在研究脑正常功能的同时将研究脑衰老和脑功能衰退的生物学．在研究神经生物学个体特征的同时 将研究神经遗传学和发育神经生物学．在研究神经生物学基础理论的同时将研究神经系统疾患的诊 治．在对机体进行基础性分析研究的同时，将开展整体综合的行为科学研究．研究行为的神经生物 学基础．研究认知过程的心理机制．研究组织行为学．开展人－机关系，人体工效学，计算机和机 器人行为的研究．在临床应用方面，研究高度紧张引起的身心疾病，如职业疲劳症，职业应激反应 等．研制能调整心理和情绪的药物．生命科学将不仅研究生命个体，还将涉及生命群体．不仅研究 单一群体，而且研究各种群相互依存，相互制约的生态平衡关系．生态学将在维持人类生存，环境 保护及社会经济的持续和协调发展中起重要作用．这对我们这样一个人口大国尤其重要．２医学科 学的形势人类与疾病的斗争将长期进行下去．这是因为一方面疾病对人类的威胁依然严重存在；另 一方面人类对疾病的防治水平将日益提高．老的疾病很多还没有解决．心血管病，脑血管病和恶性 肿瘤已成为很多国家，包括我国疾病死亡原因的前３位．传染病时有起伏，仍有潜在的威胁．全球 性结核感染又在回升．我国乙肝病毒感染者达１亿多人．新的疾病又不断威胁人类的健康和生命． 如由于人类寿命延长，老年性痴呆等疾病变得突出．天然发生的新的传染病也陆续有报道，特别是 艾滋病等已构成对人的威胁．工业化社会导致的环境污染使中毒，致畸，致癌发生率正在增高．生 活水平提高的同时，糖尿病，肥胖症，胆石症等新陈代谢病可能增加．现代化生活造成的车祸，外 伤，精神紧张，应激紊乱等也比以往更多更严重．天灾，也因人口和建筑物密集而带来更大规模的 人群伤亡．战争，随着大规模杀伤武器的发展，战场环境的特点，战士素质的变化而对军事医学提 出了新的更高要求．人类中的社会恶习，如吸毒，性病，赌博等近代也有增无减．以上都说明疾病 对人类的威胁依然严重存在，人类与疾病的斗争正未有穷期．人类对疾病的斗争与人类的历史相始 终．有人就有病，有病就需要医和药．人类在防治疾病方面取得的成就是辉煌的，尤其本世纪．为 进一步改善人类的健康水准，世界卫生组织对各国卫生事业提出了目标：要求到“２０００年人人享有卫生保健”．而达到健康的标准是一个人在身体上，精神上和社会上的完满状态．为此，世界卫生组织还制订了１２项具体指标．人类对自身健康的关注已从个体自发的状态提高到全社会有组织的群体防治的层次．人类对疾病防治水平的提高是通过多种途径取得的．随着人类生活水平的提
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