尼莫的平对脑创伤大鼠学习记忆障碍的治疗研究隋建峰熊鹰张长城（第三军医大学生理学教研室，重 庆４０００３８）近年来，Ｃａ２＋内流及随后的细胞内Ｃａ２＋超载在神经细胞继发性损害过程 的作用日益受到重视，已提示人们将Ｃａ２＋通道阻断剂（Ｃａ２＋ｃｈａｎｎｅｌｂｌｏｃｋｅ ｒ，ＣＣＢ）用于临床治疗，尼莫的平（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ，Ｎｉｍ）就是其代表药物。Ｎｉ ｍ系双氢吡啶类钙拮抗剂的第二代新药，其脂溶性高，易通过血脑屏障，对脑血管具有较强的选择 性扩张作用，临床上被用来缓解脑血管痉挛，增加脑血流量，改善氧供，是目前治疗脑血管病公认 的有效药物。但Ｎｉｍ用于脑创伤（ｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ，ＴＢＩ）治疗 的效果及量效关系如何？目前这方面的文献报道甚少。为此，本实验从功能研究出发，以ＴＢＩ大 鼠学习记忆行为学改变为观测指标，对ＴＢＩ后Ｎｉｍ的疗效进行探讨，实验主要采用主动性条件 回避反应（ａｃｔｉｖｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄａｖｏｉｄａｎｃｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＡＣＡ Ｒ）模式。１材料与方法Ｗｉｓｔａｒ大鼠，雌雄不拘，我校动物所提供。实验分两批进行：第一 批动物用于观察Ｎｉｍ对ＴＢＩ大鼠学习功能障碍的疗效，大鼠随机分为对照组、ＴＢＩ组、ＴＢ Ｉ＋Ｎｉｍ１组（伤后１天开始给予Ｎｉｍ，１ｍｇ／ｋｇｄ１０ｄ，ｉｐ）、ＴＢＩ＋Ｎｉｍ２ 组（同前，５ｍｇ／ｋｇｄ）；第二批用于观察Ｎｉｍ对ＴＢＩ大鼠记忆功能损害的影响，测试前 ３天开始给药，分组与给药剂量同上。ＴＢＩ模型采用重物垂直坠落打击硬脑膜方法制作，打击量 为２０ｇ１０ｃｍ，第一批动物从致伤（或假手术）后１天开始，用微机控制的穿梭箱通过条件刺 激（灯光）与非条件刺激（电击，电压３５伏）的结合训练大鼠，使其获得条件性回避反应（ＡＣ ＡＲ），动态观测各组ＡＣＡＲ隔日习得率的差异。第二批动物先训练（使ＡＣＡＲ习得率连续３ 天达到８０％）后致伤（或假手术），然后动态观测各组ＡＣＡＲ保持率的变化（测试时只给条件 刺激）。２结果（１）致伤后动物呼吸、心跳一度加速，少数动物致伤瞬间发生四肢抽搐或呼吸暂 停现象，很快恢复，无动物死亡。麻醉期过后所有大鼠均可正常行走，无运动障碍。（２）ＴＢＩ 后大鼠学习功能损害出现于伤后３、５、７、１０天，其ＡＣＡＲ习得率分别为２１．９±７．０ ，３１．３±５．２，４２．５±１０．１，４８．８±１１．６）与对照组相比３３．６±７． ５，６３．６±９．０，７２．１±８．６，８１．４±９．９显著下降（Ｐ＜０．０１），小剂 量Ｎｉｍ对此无治疗作用，但在大剂量治疗组，其伤后５、７、１０天的ＡＣＡＲ习得率分别为４ １．３±６．４，５７．５±１０．４，６４．４±１０．８明显高于ＴＢＩ组（Ｐ＜０．０１） ，（３）ＴＢＩ后大鼠记忆功能损害于伤后３天出现并持续存在，３、５、７、１０天的ＡＣＡＲ 保持率分别为３１．４±５．６，１６．１±４．９，４．３±３．５，较对照组的４８．６±７ ．５，２５．７±６．７，１３．６±５．４显著下降（Ｐ＜０．０１），在Ｎｉｍ１治疗组，该 保持率并无回升表现，而在Ｎｉｍ２治疗组，其７天、１０天的ＡＣＡＲ保持率分别为２６．４± ７．５，１１．４±４．８，则较ＴＢＩ组明显升高（Ｐ＜０．０１）。（４）ＴＢＩ后硬膜下皮 层损伤区有肉眼可见的挫裂伤，无血肿形成；光镜下主要表现为损伤区的神经元肿胀、溶解、血管 出血。至训练结束时，受损脑区可见胶质细胞增生。３讨论虽然对其治疗效果、给药方式、量效关 系等诸多问题仍存在争议，ＣＣＢ对脑损伤的保护作用已受到多数学者的关注，其中Ｎｉｍ在临床 上已被广泛用来治疗缺血性脑损伤等脑血管疾病。一般认为Ｎｉｍ的作用机理与以下因素有关：（ １）通过其通道阻断剂作用减少Ｃａ２＋内流进而稳定细胞内Ｃａ２＋环境，阻止脑组织损伤后Ｃ ａ２＋内流引发的一系列细胞破坏反应：（２）舒张脑血管，缓解脑损伤后的血管痉挛，增加脑血 流供应，促进细胞功能的修复。此外，Ｎｉｍ还被认为可直接作用于中枢胆碱能系统实现其促记忆 效应，但实现该作用时药物的有效剂量大大低于扩血管所需剂量，其详细机制尚不明确。将Ｎｉｍ 用于ＴＢＩ后脑功能修复的治疗目前报道不多。本实验发现，损伤后给予５ｍｇ／ｋｇｄ剂量的Ｎ ｉｍ可以改善ＴＢＩ大鼠ＡＣＡＲ的获得，而损伤前开始给药则可延缓其消退；１ｍｇ／ｋｇｄ剂 量没有疗效。表明在应用Ｎｉｍ治疗时，剂量因素甚为关键，剂量不同则结果有较大差异。关于其 有效剂量，目前文献报道差异也很大，其原因可能是：（１）动物模型不同：包括实验动物种类及 脑损伤性质、程度不一；（２）给药方式不同：有腹腔、静脉、灌胃及局部给药等方式；（３）药 品配制方法的差异：Ｎｉｍ不溶于水，可用乙醇或混合溶剂配制，而用前者更有利于Ｎｉｍ的吸收。可见在不同研究中Ｎｉｍ的量效关系仍有许多问题值得探讨。尼莫的平对脑创伤大鼠学习记忆障碍的治疗研究@隋建峰@熊鹰@张长城$第三军医大学生理学教研室学生理学教研室
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