老年心律失常病人的普罗帕酮药物动力学周达新李志善李端陈秋潮李雪宁诸骏仁（上海医科大学中山 医院上海２０００３２）摘要对１１例老年心律失常病人（男６例，女５例，年龄６７±４８岁） 进行了普罗帕酮单剂量３００ｍｇ口服药物动力学研究，用ＨＰＬＣ法测定其服药后０．５、１、 １．５、４、６、８、１２ｈ血药浓度，经３Ｐ８７软件自动拟合。结果均符合一室模型，平均药 动参数Ｌａｇｔｉｍｅ为０．３９±０．１１ｈ，平均消除半衰期为３．７±２．１ｈ，达峰时间 为２．９±３．０ｈ，曲线下面积ＡＵＣ为４７８３±４９４３ｎｇ·ｈ／ｍｌ，平均峰浓度为７ ５８±６７６ｎｇ／ｍｌ。提示老年心律失常病人药物动力学参数与健康志愿者及非老年心律失常 病人药物动力学参数基本相似。关键词普罗帕酮，
药物动力学，老年，心律失常１材料与方法１． １１２名心律失常病人，男６名，女６名，年龄６０±４岁，体重６３±７ｋｇ，身高１．６４± ０．０７ｍ，其中阵发性室上性心动过速合并室性早搏１例，交界性早搏合并多源性室性早搏１例 ，
室性早搏６例，房性早搏３例，室性早搏合并房性早搏１例；病程５±６年；病人的早搏数在６ ０次／ｈ以上，无肝、肾功能损害，无胃肠道疾病；基本病因是：冠心病４例，高血压病４例，病 毒性心肌炎后遗症２例，原因不明２例。１．２药物普罗帕酮（Ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ）系上海 信谊药厂生产，每片５０ｍｇ，批号９２０９０１。１．３在进行普罗帕酮药物动力学研究前，停 服一切抗心律失常药物，及可能影响普罗帕酮药物动力学的药物１周以上。进行肝、肾功能等检查 。受试者晨７点空腹服药，单剂量３００ｍｇ，取服药后０．５，１，１．５，２，４，６，８， １２ｈ的外周静脉血，服药前后定时记录血压（ＢＰ）、心率（ＨＲ）、ＥＣＧ，密切观察不良反 应。次日检查肝、肾功能。１．４仪器及普罗帕酮测定方法血标本用肝素抗凝，ＨＰＬＣ（Ｗａｔ ｅｒ’ｓ系列）法测定，普罗帕酮测定方法见文献［１］。药物动力学参数计算：每一个受试者的 血浓度在ＡＳＴ３８６计算机上经３Ｐ８７软件分别进行自动拟合，选择最佳的药时曲线模型，计 算药物动力学参数。２结果２．１药时曲线和血药浓度１１名受试者服药后测得的药物浓度（另１ 受试者因故未能坚持到试验结束而被剔除）经计算机自动拟合后，均符合一室模型，药－时曲线见 附图，药物动力学参数见附表，１１例病人的平均滞后时间为０．３９±０．１１ｈ，平均消除半 衰期为３．７±２．１ｈ，达峰时间为２．９±３．０ｈ，曲线下面积（ＡＵＣ）为４７８３±４ ９４３（ｎｇ·ｈ／ｍｌ），平均峰浓度为７５８±６７５．６ｎｇ／ｍｌ，有４例病人服药后０ ．５ｈ未测出血药浓度，１例１２ｈ未测出血药浓度。心率、血压、心电图变化：服药前与服药后 不同时间的ＨＲ、收缩压、舒张压均无显著改变（Ｐ＞０．０５），ＥＣＧ的Ｐ－Ｒ间期、ＱＲＳ 时限、Ｑ－Ｔｃ间期无显著差异（Ｐ＞０．０５）。有１例服药前ＥＣＧ示不完全性右束支传导阻 滞，Ｐ－Ｒ间期０．１９ｓ，ＱＲＳ时限０．１０ｓ，Ｑ－Ｔｃ间期０．４２ｓ；服药后１ｈ，Ｅ ＣＧ示完全性右束支传导阻滞，Ｐ－Ｒ间期０．２０ｓ，ＱＲＳ时限０．１６ｓ，Ｑ－Ｔｃ间期０ ．４４ｓ，ＨＲ为６６次／ｈ，血药浓度为１２０．６ｎｇ／ｍｌ；服药后２ｈ，Ｐ－Ｒ间期０． ２２ｓ，ＱＲＳ时限０．１６ｓ，Ｑ－Ｔｃ间期０．４４ｓ，血药浓度为２３０．７ｎｇ／ｍｌ； 服药后４ｈ，Ｐ－Ｒ间期０．２２ｓ，ＱＲＳ时限０．１７ｓ，Ｑ－Ｔｃ间期０．４４ｓ，血药浓 度为４４８．２ｎｇ／ｍｌ。以后血药浓度逐渐下降，Ｐ－Ｒ间期、ＱＲＳ时限也逐渐缩短，２４ ｈ后恢复到服药前水平，血药浓度测不出。２．２不良反应有３例病人在服药１．５～４ｈ、血药 浓度最高时有轻度头晕，测血压无明显变化，２例有胃部不适，能耐受，未见有肝、肾功能损害。 附表单剂量口服普罗帕酮３００ｍｇ药物动力学参数病人号Ｔｌａｇ（ｈ）Ｔ１／２（ｋａ）（ｈ ）Ｔ１／２（ｋｅ）（ｈ）Ｔｍａｘ（ｈ）Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）ＡＵＣ（ｈ·ｎｇ／ｍｌ）１ ０．４４５７０．７０４３４．５４０５２．６８７０１３７．３８１２６７．０３２０．４５８ ７１．７９４０２．６３１４３．５７４２２６８．６６２３１７．２４３０．２７１４０．８３ ０３４．０４４８２．６５８２４５．２８２１５４．５４４０．１３９０１．４８０７２．１０ ８５２．６７５０２２１．１７１５４８．６０５０．３５０１０．２８５８５．５７５４１．６ ４１２２００９．９９１８９８２．３７６０．３９３４０．１９６１２．６３３７１．１８７４ １１９４．９５５５９１．７２７０．４９５８０．０５５１．７０２７０．７７７３１７０２． ５６４６９０．０６８０．４６２３０．０５０４１．８５６０．７３１９１１３３．５９３３５ ６．９９９０．４４１１１．９４４６４．９１０６４．７３３７２６６．４２１３４６４．４９ １００．３３６３６．１９１４８．８１３３１０．９３８２１９５．６１５７２５．７３１１０ ．４９３１０．０３４４２．３８２８０．７０６５９６２．７３３５２１．４８ｘ０．３９１． ２３．７２．９７５８４７８３±ｓ０．１１１．８２．１３．０６７６４９４３附图单剂量口服
普罗帕酮３００ｍｇ血药浓度的对数～时间曲线（ｎ＝１１）３讨论健康志愿者普罗帕酮的药物动 力学国内外均有报道，但老年心律失常病人药物动力学研究少见报道。本研究１１例老年心律失常 病人经计算机自动拟合均符合一室模型，其滞后时间为０．３９±０．１１ｈ，Ｔ１／２为３．７ ±２．１４ｈ，Ｔｍａｘ为２．９±３．０ｈ，与国内报道［２．３．７］的健康志愿者及非老年 心律失常病人药物动力学参数相似，可见老年心律失常病人药物动力学参数与健康志愿者及非老年 心律失常病人药物动力学参数差别不大。国外报道的则多为二室模型［４．５］。普罗帕酮主要经 肝脏微粒体Ｐ４５０羟化酶代谢，其代谢产物有１０余种，其中５－ＯＨ普罗帕酮，Ｎ－去丙基普 罗帕酮有活性，代谢分为强代谢（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒＥＭ）和弱代谢（ ｐｏｏｒｕｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ，ＰＭ），ＥＭ者血中的药物浓度低，能测出血中的５－ＯＨ 普罗帕酮及Ｎ－去丙基普罗帕酮，ＰＭ者血中的药物浓度高，测不出血中的５－ＯＨ普罗帕酮及Ｎ －去丙基普罗帕酮［５］。由表可以看出普罗帕酮浓度个体相差很大，但均符合一室模型。普罗帕 酮是脂溶性药物，易透过血脑屏障，报道其中枢性的不良反应多达６７％［５］，在血药浓度高的 病人中多见；本文有３例在血药浓度高峰时出现头昏，随着血药浓度下降逐渐恢复、消失；心率、 血压未见明显变化，与文献报道相符［２］；心电图有一例出现Ｉ°－ＡＶＢ，不完全右束支传导 阻滞变为完全性右束支传导阻滞，其Ｐ－Ｒ延长，ＱＲＳ时限延长也与其血药浓度高峰相一致，随 着浓度的下降而消失并逐渐恢复到服药前水平。因此，一次投药量特别是老年心律失常病人不宜太 大。参考文献１陈秋潮，诸骏仁，江文德等．ＨＰＬＣ测定心律平浓度及其药代动力学研究．中国 临床药理学杂志，１９８５，１（１）∶１２２陈秋潮，李志善，诸骏仁等．正常与病人口服心律 平药代动力学研究．中国临床药理学杂志，１９８５，１∶１９４３李群宜，陶萍．单剂量口服心 律平药代动力学，中国临床药理学杂志，１９９０，６（２）∶８２４ＳｉｄｄｅｗａｙＬＡ，Ｒ ｏｄｅｎＤＭ．ＷｏｏｓｌｅｙＲＬ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａ－ｃｏｌｏｇｙｏｆｐｒｏ ｐａｆｅｎｏｎｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｃｏｎｃｅ ｎｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｐｏｎｓｅｒｅｌａｔｉｏｎ．ＡｍＪＣａｒｄｉｏｌ，１９８４，５ ４∶７８５５ＳｉｄｌｏｗａｙＬＡ，ＴｈｏｍｐｓｏｎＫＴＭｃａｌｉｓｔｅｒＣＢ．Ｐｏｌｙ ｍｏｒｐｈｉｓｍｏｆｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｄｉｓｐｏｓｉｔｉ ｏｎｉｎｍａｎｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃ ｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９８７，７６∶７８５６李君宜，陶萍．心律平剂量与血清药浓 度的关系，中国临床药理学杂志，１９８９，５（４）∶１９９７张先洲，蔡鸿生，罗顺德等．心 律失常患者中心律平药动学研究，中国医院药学杂志，１９９４，４（１）∶５Ｔｈｅｐｈａｒｍ ａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅｉｎｏｌｄ┐ａｇｅｄａｒｈｙｔｈｍｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓＺｈｏｕＤａｘｉｎ，ＬｉＺｈｉｓｈａｎ，ＬｉＤｕａｎ，ｅｔａｌ（Ｚｈｏ ｎｇｓｈａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｈａｎｇｈａｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈ ａｎｇｈａｉ２０００３２）Ｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｐｒｏｐａｆｅｎｏ ｎｅｈａｖｅｂｅｅｎｅｖａｌｕａｔｅｄｉｎｏｌｄ－ａｇｅｄａｒｒｈｙｔｈｍａｉｃｐａｔ ｉｅｎｔｓ．１１ｏｌｄ－ａｇｅｄｐａ－ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｒｒｈｙｔｈｍｉａ（Ｍ６， Ｆ５ａｎｄａｇｅ６７±４８）ｗｅｒｅｅｎｒｏｌｅｄｉｎｔｈｅｔｒｉａｌ．Ｐａｔｉｅｎｔ ｓｔｏｏｋｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅ３００ｍｇｏｆｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅａｔｔｈｅ７：００Ａ ｍ．Ｔｈｅｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓａｆｔｅｒ０．５，１，１． ５，２，４４，６，８，１２ｈｏｕｒｓｉｎｓｅｒｕｍｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄｂｙＨＰＬＣ ｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓｗｅｒｅｃａｌｃ ｕａｔｅｄｂｙｏｎｅ－ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｍｏｄｅｌｉｎａｌｓｕｂ－ｊｅｃｔｓ．Ｔｈｅｍｅａｎｈａｌｆ－ｌｉｆｅｔｉｍｅ，ｌａｇｔｉｍｅ，Ｔｍａｘ，Ｃｍａｘ，ａｎｄＡＵＣｗｅｒｅ３．７±２．１ｈ，０．３９±０．１１ｈ，２．９±３．０ｈ，７５８±６７６ｎｇ／ｍｌａｎｄ４７８３±４９４３（ｎｇ·ｈ）／ｍｌｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｒｅｓｕ
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