初均速法测定药剂贮存稳定性的误差估算ＥＳＴＩＭＡＴＥＤＥＲＲＯＲＯＦＤＥＴＥＲＭＩＮＡＴ ＩＯＮＯＦＳＴＯＲＡＧＥＳＴＡＢＩＬＩＴＹＯＦＤＲＵＧＵＳＩＮＧＩＮＩＴＩＡＬＵＮＩＦ ＯＲＭＲＡＴＥＭＥＴＨＯＤ范云龙＊周善尧李维刚胡亚兰（北京药物化学研究所，北京１０２２ ０５）ＦＡＮＹｕｎ－Ｌｏｎｇ＊，ＺＨＯＵＳｈａｎ－Ｙａｏ，ＬＩＷｅｉ－Ｇａｎｇ，ＨＵＹ ａ－Ｌａｎ（ＢｅｉｊｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｈｅｍｉ ｓｔｒｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０２２０５）摘要用数学分析方法对初均速法测定的误差进行了估算 。将初均速法的方程式ｌｎＶ０＝－Ｅａ／ＲＴ＋ｌｎＡ′推导为ｌｎＶ０＝－Ｅａ／ＲＴ＋ｌｎ Ａ（１－ｘ）ｎＣｎ，发现初均速法所得贮存期比经典法偏高，与分解率ｘ，反应级数ｎ有关，当 ｘ＝０．１，ｎ＝１时偏高６％。关键词贮存稳定性药剂误差初均速法初均速法［１］是庞贻慧建 立的一种简便的贮存期预测方法。初均速法是以反应初均速Ｖ０代替速度常数ｋ，按Ａｒｈｅｎｉ ｕｓ指数规律外推室温贮存期。实验证明［２］温度对反应初均速的影响，是符合Ａｒｒｈｅｎｉ ｕｓ指数规律的。即具有初始浓度Ｃ０的药剂，经过ｔ时间后，该药剂浓度下降为Ｃ，其初均速Ｖ ０为：Ｖ０＝－Ｃ－Ｃ０ｔ（１）对同一药剂，在不同的加速温度Ｔ中加速分解，可得到不同的Ｖ ０。用ｌｎＶ０对１Ｔ作图，可得到直线方程式：ｌｎＶ０＝－ＥａＲＴ＋ｌｎＡ′（２）Ｅａ为 反应活化能，Ｒ为通用气体常数，Ａ′为常数，将此直线外推至室温，即可得室温下的初均速，进 而求得室温贮存期。我们的工作是用数字推导方式，求得上述直线方程式，对其中的常数项Ａ′具 体赋值。并进一步以经典恒温法为基准，估算初均速法的误差。发现初均速法所得贮存期偏高，其 偏高值与分解率ｘ，反应级数ｎ有关。１初均速法基本方程式的推导一般的速度方程为Ｖ＝ｋＣｎ 反应速度常数ｋ＝Ａｅ－Ｅａ／ＲＴ按初均速法对初均速的定义，则有：－ｄＣｄｔ＝Ｖ０＝－Δ Ｃｔ＝Ｃ０－Ｃｔ（３）令ｘ＝Ｃ０－ＣＣ０为分解率则Ｃ＝（１－ｘ）Ｃ０代入上述公式得到Ｖ ０＝ｋＣｎ＝ｋ（１－ｘ）ｎＣｎ０＝Ａｅ－Ｅａ／ＲＴ（１－ｘ）ｎＣｎ０（４）对零级反应， ｎ＝０，（４）式变为：Ｖ０＝Ａｅ－Ｅａ／ＲＴ＝ｋｌｎＶ０＝－Ｅａ／ＲＴ＋ｌｎＡ（５）对 非零级反应，ｎ≠０，则有ｌｎＶ０＝－Ｅａ／ＲＴ＋ｌｎＡ（１－ｘ）ｎＣｎ０（６）（６）式 即是我们用数学推导得到的初均速法的基本方程式，与文献所述的（２）式比较，可以对（２）式 中常数项Ａ′具体赋值：Ａ′＝Ａ（１－ｘ）ｎＣｎ０。在零级反应中Ａ′＝Ａ。在非零级反应中 Ａ′与分解率ｘ、反应级数ｎ、初始浓度Ｃ０有关。应用（６）式，还可以求出反应级数ｎ。２初 均速法的误差估算初均速法是一种药剂贮存期预测的简便方法，但是一种近似的方法。因此，有必 要进行误差分析。我们选择了公认比较准确的经典恒温法为基准，估算初均速法的误差。２．１零 级反应，ｎ＝０
经典恒温法：Ｃ０－Ｃ＝ｋｔ１贮存期ｔ１＝Ｃ０－Ｃｋ（７）
初均速法：Ｖ０＝ Ｃ０－Ｃｔ２＝ｋ贮存期ｔ２＝Ｃ０－ＣＶ０＝Ｃ０－Ｃｋ＝ｔ１（８）在零级反应时，初均速法 和经典恒温法所求得的药剂贮存期相等。这也完全符合初均速法的本意。因为实际上，初均速法是 将任意级数的反应，在其反应初期假设为零级反应，所以初均速法处理零级反应没有误差，处理非 零级反应会产生误差。２．２一级反应，ｎ＝１经典恒温法：－ｄＣＣ＝ｋｄｔ１则－（ｌｎＣ－ ｌｎＣ０）＝ｋｔ１＝ｌｎＣ０－ｌｎ（１－ｘ）Ｃ０＝ｌｎ１１－ｘ贮存期ｔ１＝１ｋｌｎ１１ －ｘ当－１≤ｘ＜１时ｌｎ１１－ｘ可展开为一幂级数（药剂贮存期预测，取ｘ＝０．１～０．３ ，符合ｘ的取值范围，ｌｎ１１－ｘ＝－ｌｎ（１－ｘ）＝－－（ｘ＋ｘ２２＋ｘ３３＋…）［３ ］整理后得贮存期ｔ１＝１ｋｘ＋ｘ２２（９）初均速法：Ｖ０＝Ｃ０－Ｃｔ２＝Ｃ０ｘｔ２由（ ４）式得Ｖ０＝ｋ（１－ｘ）Ｃ０整理后得贮存期ｔ２＝１ｋ·ｘ１－ｘ（１０）一级反应时，初 均速法所得贮存期与经典恒温法求得值之比为ｄ１，比较（９）式和（１０）式得ｄ１＝ｔ２／ｔ １＝２（１－ｘ）（２＋ｘ）（１１）当分解率ｘ＝０．１时，ｄ１＝１．０６ｘ＝０．２时，ｄ １＝１．１４。药剂贮存反应动力学认为，当分解率在０．３以内时，一般均为一级反应或假一级 反应。所以，对一级反应，初均速法的误差分析具有较大的意义。药剂分解为一级反应时，初均速 法测得的贮存期比经典恒温法偏高，其偏高值在ｘ＝０．１时为６％，当ｘ＝０．２时为１４％。 ２．３二级反应，ｎ＝２经典恒温法：－ｄＣＣ２＝ｋｄｔ１积分后－１Ｃ０－１Ｃ＝ｋｔ１贮存 期ｔ１＝１ｋ·１Ｃ０·ｘ１－ｘ（１２）初均速法：Ｖ０＝Ｃ０－Ｃｔ２＝ｘＣ０ｔ２＝ｋ（１ －ｘ）２Ｃ２０贮存期ｔ２＝１ｋ·１Ｃ０·ｘ（１－ｘ）２（１３）由式（１２）、式（１３） 可得到二级反应时，初均速法与经典恒温法测定的贮存期的比值ｄ２＝ｔ２／ｔ１＝１１－ｘ（１ ４）当分解率ｘ＝０．１时，ｄ２＝１．１１ｘ＝０．２时，ｄ２＝１．２５２．４初均速法误差 估算的验证庞贻慧等［２］在研究初均速法时，分别用初均速法和经典恒温法测定了同一批抗坏血 酸溶液的贮存期，以考察初均速法的准确性。结果抗坏血酸溶液分解１０％的２０°Ｃ室温贮存期 ，初均速法为１１９ｄ，经典恒温法为１１０ｄ。抗坏血酸溶液分解为一级反应。初均速法比经典 恒温法测定值偏高８％。这和相同情况下误差估算值６％相比，无论在误差方向上，还是在误差数 值上，都验证了误差估算结果。３结论综上所述，本文用数学方法推导，求得初均速法的基本式为 ｌｎＶ０＝－Ｅａ／ＲＴ＋ｌｎＡ（１－ｘ）ｎＣｎ０，对原初均速法方程式ｌｎＶ０＝－Ｅａ／ ＲＴ＋ｌｎＡ′中的常数项Ａ′具体赋值，并以公认比较准确的药剂贮存期预测方法——经典恒温 法为基准，估算了初均速法的误差。对零级反应，初均速法与经典恒温法没有差异。对非零级反应 ，初均速法预测的贮存期偏高，偏高值与分解率ｘ、反应级数ｎ有关。对一级反应，ｘ为０．１和 ０．２时分别偏高６％和１４％。对二级反应，ｘ为０．１和０．２时，依次偏高１１％和２５％ 。故使用初均速法预测药剂贮存期时，应当考虑这些偏差。本工作的结果，改进了预测药剂贮存期 的初均速法。致谢宋家骥研究员为本文润色，薛际深副研究员对本文提出宝贵意见。参考文献１庞 贻慧，鲁纯素．药物稳定性预测方法．第一版，北京∶人民卫生出版社，１９８４２庞贻慧等．药 物学报，１９８２∶１７（４）∶２０７３简明数学手册编写组．简明数学手册．第一版，上海∶ 上海人民出版社，１９７７∶３－２０４初均速法测定药剂贮存稳定性的误差估算@范云龙@周善 尧@李维刚@胡亚兰$北京药物化学研究所贮存稳定性,
药剂,误差,初均速法用数学分析方法对 初均速法测定的误差进行了估算。将初均速法的方程式ｌｎＶ０＝－Ｅａ／ＲＴ＋ｌｎＡ′推导为 ｌｎＶ０＝－Ｅａ／ＲＴ＋ｌｎＡ（１－ｘ）ｎＣｎ，发现初均速法所得贮存期比经典法偏高，与 分解率ｘ，反应级数ｎ有关，当ｘ＝０．１，ｎ＝１时偏高６％１庞贻慧，鲁纯素．药物稳定性预 测方法．第一版，北京∶人民卫生出版社，１９８４２庞贻慧等．药物学报，１９８２∶１７（４ ）∶２０７３简明数学手册编写组．简明数学手册．第一版，上海∶上海人民出版社，１９７７∶ ３－２０４的贮存期的比值ｄ２＝ｔ２／ｔ１＝１１－ｘ（１４）当分解率ｘ＝０．１时，ｄ２＝ １．１１ｘ＝０．２时，ｄ２＝１．２５２．４初均速法误差估算的验证庞贻慧等［２］在研究初 均速法时，分别用初均速法和经典恒温法测定了同一批抗坏血酸溶液的贮存期，以考察初均速法的 准确性。结果抗坏血酸溶液分解１０％的２０°Ｃ室温贮存期，初均速法为１１９ｄ，经典恒温法 为１１０ｄ。抗坏血酸溶液分解为一级反应。初均速法比经典恒温法测定值偏高８％。这和相同情 况下误差估算值６％相比，无论在误差方向上，还是在误差数值上，都验证了误差估算结果。３结 论综上所述，本文用数学方法推导，求得初均速法的基本式为ｌｎＶ０＝－Ｅａ／ＲＴ＋ｌｎＡ（ １－ｘ）ｎＣｎ０，对原初均速法方程式ｌｎＶ０＝－Ｅａ／ＲＴ＋ｌｎＡ′中的常数项Ａ′具体 赋值，并以公认比较准确的药剂贮存期预测方法——经典恒温法为基准，估算了初均速法的误差。 对零级反应，初均速法与经典恒温法没有差异。对非零级反应，初均速法预测的贮存期偏高，偏高 值与分解率ｘ、反应级数ｎ有关。对一级反应，ｘ为０．１和０．２时分别偏高６％和１４％。对 二级反应，ｘ为０．１和０．２时，依次偏高１１％和２５％。故使用初均速法预测药剂贮存期时 ，应当考虑这些偏差。本工作的结果，改进了预测药剂贮存期的初均速法。致谢宋家骥研究员为本 文润色，薛际深副研究员对本文提出宝贵意见。参考文献１庞贻慧，鲁纯素．药物稳定性预测方法 ．第一版，北京∶人民卫生出版社，１９８４２庞贻慧等．药物学报，１９８２∶１７（４）∶２ ０７３简明数学手册编写组．简明数学手册．第一版，上海∶上海人民出版社，１９７７∶３－２ ０４初均速法测定药剂贮存稳定性的误差估算@范云龙@周善尧@李维刚@胡亚兰$北京药物化学 研究所贮存稳定性,药剂,误差,初均速法用数学分析方法对初均速法测定的误差进行了估算。将 初均速法的方程式ｌｎＶ０＝－Ｅａ／ＲＴ＋ｌｎＡ′推导为ｌｎＶ０＝－Ｅａ／ＲＴ＋ｌｎＡ（ １－ｘ）ｎＣｎ，发现初均速法所得贮存期比经典法偏高，与分解率ｘ，反应级数ｎ有关，当ｘ＝０．１，ｎ＝１时偏高６％１庞贻慧，鲁纯素．药物稳定性预测方法．第一版，北京∶人民卫生出版社，１９８４２庞贻慧等．药物学报，１９８２∶１７（４）∶２０７３简明数学手册编写组．简明数学手册．第一版，上海∶上海人民出版社，１９７７∶３－２０４
More abstracts about the 初均速法测定药剂贮存稳定性的误差估算