普罗帕酮联合用药及药物相互作用江西医学院二附院（３３０００６）吴友平（综述）罗伟（审校） 普罗帕酮（ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ），亦称心律平，是Ｉｃ类抗心律失常药物，１９７７年首先 在欧洲临床使用。由于普罗帕酮的疗效好而副作用较小，在国内常用于治疗室性或室上性早搏、室 性或室上性心动过速等心律失常。由于治疗需要，临床上常把普罗帕酮与其它心血管药物联合应用 。但因药物的相互作用会导致一些其他的变化，需调整各药的剂量。本文就普罗帕酮的药代学的特 性及有关普罗帕酮联合用药和药物相互作用的研究进展加以综述。１普罗帕酮治疗心律失常的电生 理基础普罗帕酮主要作用于细胞膜，抑制快反应钠通道，使钠离子内流减少，快反应细胞Ｏ相除极 速度减小、传导减慢、有效不应期延长、自律性降低，但普罗帕酮对复极过程影响很少，几乎不影 响动作电位时间。普罗帕酮还有较弱的β—受体阻断作用和钙通道拮抗作用［１，２］。２普罗帕 酮的药代动力学特征２．１普罗帕酮在人体内的吸收、分布及消除Ｈａｒｒｏｎ等利用稳定性同位 素标记的研究表明，普罗帕酮在人体消化道内吸收迅速、完全。服药后２～３ｈ，血浆浓度达高峰 。由于有明显的肝脏首过效应和饱和性，心律平的生物利用度较低，还受剂量和剂型的影响，３０ ０ｍｇ溶液剂的生物利用度（２４％）比等量片剂的生物利用度（１２％）高；小剂量时，普罗帕 酮的生物利用度随剂量的增加而增大，口服１５０ｍｇ／ｄ时为４．８％，３００ｍｇ／ｄ时为１ ２．１％，如超过３００ｍｇ／ｄ，生物利用度与剂量呈非线性关系。同时，血浆浓度与剂量也呈 非线性关系。此时，剂量增加一倍，血浆浓度可增大１０倍以上［３］。单次静脉注射小剂量的普 罗帕酮后，迅速分布于全身各脏器。尤其以肺部含量最高，其次是肝、心脏。药时曲线符合二室模 型。单次口服给药其药时曲线模型则各家报导不一，有二室模型，也有一室模型。口服给药血浆消 除半衰期平均为４．６ｈ，静脉给药消除半衰期平均２．５ｈ，血浆总清除率约为１．０Ｌ／ｍｉ ｎ。普罗帕酮的蛋白结合率较高，Ｈｉｇｕｅｈｉ等报道为７７～８９％，ｃｈａｎＧｌｙ等报道 为９５～９９％，主要是和α１酸性蛋白结合［３］。普罗帕酮主要在肝内经氧化代谢，生成代谢 产物５—羟普罗帕酮（５—ＯＨＰ）、４—甲氧基—５羟基普罗帕酮及其异构体、Ｎ—去丙基普罗 帕酮（ＮＤＰＰ）等１１种，占给药剂量的９０％，其中通过５—羟化反应的清除率是Ｎ—去丙基 反应的２０倍。最后，大部分代谢产物均与葡萄糖醛酸或硫酸结合，从尿、胆汁及粪便排出体外， 以原形药排出者少于１％。Ｓｉｄｄｏｗａｙ等报道普罗帕酮的羟化代谢存在多态性，可分为强代 谢型（ＥＭＳ）和弱代谢型（ＰＭＳ）两态性，凡是稳态谷浓度＞２ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ剂量／ｄ或 血浆中５—ＯＨＰ含量极低甚至检测不到者为ＰＭＳ，反之稳态血浆浓度低，５—ＯＨＰ含量高者 为ＥＭＳ。在体外人肝微粒体实验中发现普罗帕酮可竞争性抑制异喹胍羟化反应，表明普罗帕酮和 异喹胍是通过同一肝微粒体细胞色素Ｐ４５０同功酶代谢的。临床试验也表明普罗帕酮羟化代谢程 度和异喹胍羟化代谢表型密切相关。普罗帕酮的药代动力学参数及电生理作用也与其氧化能力密切 相关［３］。因而从遗传多态性上可部分解释临床上普罗帕酮的剂量—浓度之非线性关系及浓度与 药效的明显个体差异。当然，肝血流量和肝脏酶的功能也可能与普罗帕酮代谢的个体差异有关。已 知，异喹胍羟化代谢缺陷的发生率存在明显的种族差异。在西方白种人中缺陷发生率为５～１０％ ，而中国人群中为１％左右。在ＥＭＳ中，高浓度的５—羟普罗帕酮也发挥协同的抗心律失常作用 ［４］２．２疾病状态下的药代动力学变化Ｇｉｌｉｓ等［５］用离体兔心灌流模型证实了普罗帕 酮对心脏效应的强度受游离药物浓度调节。之后，他又指出［６］，增加灌流液中α１酸性蛋白浓 度，则心肌对普罗帕酮的摄取减少。普罗帕酮主要与α１酸性蛋白结合，人体在某些疾病状态下α １酸性蛋白含量可发生变化。Ｋｒｅｍｅｒ等［７］报道，在急性心肌梗塞期，α１酸性蛋白水平 可增加４～５倍。在慢性肾衰患者中，α１酸性蛋白可增加２倍，游离药物浓度降低至健度人的５ ０％。Ｋａｔｅｓ等［８］的实验表明，在中至重度慢性酒精性肝硬化患者中，普罗帕酮的总清除 率及蛋白结合率均下降，生物利用度增高且与凝血酶元时间呈线性关系。３普罗帕酮的联合用药普 罗帕酮在美国只允许用来治疗致命性室性心律失常（如ＳＶＴ）。不过，由于本药相当安全，故也 可用来治疗有症状的非致命性室性和室上性心律失常。普罗帕酮与Ⅰａ、Ⅰｂ、Ⅱ类和Ⅲ类抗心律 失常药物合用能进一步增强疗效，并可因用量减少而降低各药物的毒、副作用［９］。Ｋｌｅｉｎ 等对３０例单用１２００ｍｇ／ｄ奎尼丁或５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ普鲁卡因酰胺无效的患者加用普罗 帕酮后，疗效明显提高，室性早搏从４０６／ｈ减至３３／ｈ，Ｐ＜０．００１。反之，先用普罗 帕酮然后加用奎尼丁或普鲁卡因酰胺时，疗效亦明显提高。联合用药时，普罗帕酮的用量仅为４８ ０±１４４ｍｇ／ｄ，而单用时则为７３０±２１５ｍｇ／ｄ，Ｐ＜０．００１。普罗帕酮与索他 洛尔并用也能提高对非持续性室性心动过速的疗效［９］。何国平等［１０］报道，在用普罗帕酮 转复和预防室上性心动过速时，加有β受体阻滞剂如美托洛尔，可增强普罗帕酮对室上性心动过速 的作用，减少临床复发。另外，普罗帕酮与其他心血管药物也常有联合应用情况。４普罗帕酮与其 他抗心律失常药物的相互作用４．１普罗帕酮与奎尼丁的相互作用奎尼丁是异喹胍４—羟化酶的高 效选择性抑制剂，在ＥＭＳ中，合用小剂量奎尼丁可使普罗帕酮的稳态血浆浓度升高２倍，５—Ｏ ＨＰ浓度明显下降，ＮＤＰＰ浓度代偿性增高，同时普罗帕酮的清除率明显降低。尽管普罗帕酮血 浓度增高，但心率、心电图上的ＱＲＳ、ＰＲ及ＱＴ间期却无明显变化，推测５—ＯＨＰ也发挥了 抗心律失常作用［１１］。４．２普罗帕酮与利多卡因的相互作用唐跃年等［１２］采用肝匀浆上 清液孵育法，观察到普罗帕酮和利多卡因合用后，原药浓度随其代谢的相互制约，可分别提高０． ７和０．５倍，利多卡因代谢产物ＤＧＸ生成减少２／３，提示：（１）两药均由细胞色素Ｐ４５ ０ⅢＡ４同功酶催化，并呈饱和现象；（２）由于ＤＧＸ生成减少，可降低由此引起的毒性；（３ ）两药合用有益于抗心律失常作用。４．３普罗帕酮与安博律定的相互作用普罗帕酮与安博律定绝 大部分在肝脏代谢，两药合用时，两药的药代动力学、曲线均有改变，说明两药互有影响［１３］ 。４．４普罗帕酮与β受体阻滞剂的相互作用Ｋｏｗｅｙ等［１４］的研究表明，普罗帕酮与普萘 洛尔合用时，普萘洛尔并不影响普罗帕酮的药代动力学参数，但普罗帕酮可使普萘洛尔的峰浓度成 倍增高，其代谢产物４—羟普萘洛尔浓度降低。史道华等［１５］报道则认为，普罗帕酮与普萘洛 尔合用时，可使普罗帕酮的药动学参数Ｖｃ／Ｆ减少，消除减慢，Ｔ１／２延长。Ｗａｇｅｒ等［ １６］的研究表明，美托洛尔不影响普罗帕酮的药代动力学参数，但普罗帕酮可使美托洛尔的清除 率降低，稳态血浆浓度增高２～５倍，β阻滞作用增强。普萘洛尔和美托洛尔也是由肝脏微粒体细 胞色素Ｐ４５０酶系代谢的，这种相互作用在长期用药时更加明显，因为普罗帕酮的羟化代谢具有 饱和性。４．５普罗帕酮与胺碘酮的相互作用梁民琦等［１７］的研究发现，两药合用时，胺碘酮 及普罗帕酮的总清除率均较各自单用时低，但普罗帕酮的清除速率常数及表观分布体积降低，消除 半衰期和达峰时均延长。４．６普罗帕酮与维拉帕米的相互作用Ｋｒｏｅｍｅｒ等［１８］在离体 人肝微粒体实验中，抗细胞色素Ｐ４５０ⅢＡ３／４抗体能抑制Ｎ—去烷基普罗帕酮的生成，细胞 色素Ｐ４５０ⅢＡ３／４催化维拉帕米的Ｎ—去烷基化与Ｎ—去烷基普罗帕酮生成密切相关。提示 维拉帕米是Ｎ—去烷基普罗帕酮生成的竟争抑制剂。其它经此酶代谢的药物如硝苯吡啶、环孢霉素 可能也与普罗帕酮间存在相互作用。５普罗帕酮与其他药物的相互作用５．１普罗帕酮与地高辛的 相互作用在健康志愿者、心律失常患者及儿童中，普罗帕酮与地高辛合用均导致血浆地高辛浓度升 高，作用增强，总清除率明显降低，反之，地高辛并不引起普罗帕酮的药代动力学变化。普罗帕酮 对地率辛的肾清除率及消除半衰期无明显影响。推测其相互作用机理可能与普罗帕酮影响地高辛的 肝脏代谢有关，与其蛋白置换作用关系不大，因为地高辛主要与白蛋白结合，且结合率只有２５％ 左右，而普罗帕酮主要与α１酸性蛋白结合［１９］。５．２普罗帕酮与华法令的相互作用普罗帕 桐与华法令合用时，华法令不影响普罗帕酮的药代动力学参数，但普罗帕酮能明显增高华法令的稳 态血浆浓度，使其清除率减低、凝血酶元时间显著延长。此相互作用的机理可能是普罗帕酮与肝脏 微粒细胞色素Ｐ４５０酶系有更大的亲和力，抑制了肝脏对华法令的代谢，因华法令也经Ｐ４５０ 酶系代谢［１９］。５．３普罗帕酮与苯巴比妥的相互作用在７名不吸烟及４名吸烟的健康男性志 愿者中，合用两药，结果显示两类人群中普罗帕酮的药时曲线下面积及峰浓度均明显降低，内在清 除率均明显增高，消除半衰期无变化［２１］。可能由于苯巴比妥是肝药酶诱导剂，加速了普罗帕 酮的肝脏代谢。６结语普罗帕酮的抗心律失常效果好，毒副作用少，适用范围广，不失为当前较理 想的抗心律失常药，但须避免滥用。由于普罗帕酮的代谢存在个体差异，在用药过程中最好能监测 其血药浓度。对其代谢产物的药理作用还需进一步研究。引起心律失常的病因不同，临床上治疗心 律失常时常联合用药。因普罗帕酮与许多药物都存在相互作用现象，必须加强对普罗帕酮药物相互作用的研究，以提高疗效、减少毒副作用，实现合理用药。７参考文献１陈新谦，等．新编药物学．第１２版．北京：人民卫生出版社．１９８８，３１２～３１３２戚文航．抗心律失常药物的离子流基础及其与临床的联系．中华心血管病杂志，１９９３，２１（４）：２４７～２４９３匡唐
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