阿昔洛韦前体药物万乃洛韦（Ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）研究概况周军综述陆润钟审校四川省卫生 管理干部学院国家医药管理局四川抗菌素工业研究所阿昔洛韦（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ，ＡＣＶ）已 广泛用于预防和治疗由疱疹病毒引起的感染。这类人类致病病毒对ＡＣＶ的敏感性不一致。单剂口 服剂量为２００ｍｇ的ＡＣＶ在人体内所能达到的血药浓度对抑制单纯疱疹病毒Ⅰ型（ＨＳＶ－Ⅰ ）和Ⅱ型（ＨＳＶ－Ⅱ）足够了。但治疗由水痘带状疱疹病毒（ＶＺＶ）和人巨细胞病毒（ＨＣＭ Ｖ）引起的感染必须多次大剂量口服或静脉注射［１，２］。用低于最适治疗量的口服剂量控制治 疗免疫缺陷病人可产生ＨＳＶ和ＶＺＶ的不敏感株［３］。由于ＡＣＶ有限的生物利用度（１５％ －２０％），抑制不敏感病毒所需的足够血药浓度不易达到。因此，为了获得最佳疗效，临床上治 疗不敏感病毒感染必须静注ＡＣＶ。寻找高效、口服、安全、血药浓度可与静注ＡＣＶ水平相当的 ＡＣＶ前体药物的工作吸引了许多药物学家。１对ＡＣＶ化学结构的改造Ｗｅｌｃｏｍｅ公司为此 目的进行了１０多年的研究，先后对ＡＣＶ的嘌呤环及侧链进行过改造［１５］。有报导［４］， ６位氨基取代化合物Ａ１３４ｕ可被腺苷脱氨酶不完全地催化转变为ＡＣＶ。有报道［５］化合物 ５１５ｕ７４转变为ＡＣＶ依赖于黄嘌呤氧化酶。但动物实验表明这两种化合物的慢性毒性都比Ａ ＣＶ大，原因是由于未转变的前体药物的磷酸化所致。因此，研究人员重新考虑寻找一种在转变为 ＡＣＶ前不被磷酸化的有效前体化合物。许多研究人员在研究ＡＣＶ的前体药物。Ｂｅａ－ｕｃｈ ａｍｐ等［６］合成了十几种ＡＣＶ的氨基酸酯作为前体药物，以便从中筛选出可供临床应用的理 想的ＡＣＶ前体药物。经实验筛选，从合成的ＡＣＶ氨基酸酯中发现ＡＣＶ的Ｌ－缬氨酸酯是最理 想的化合物。该化合物的英文名为Ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ（简写为ＶＡＣＶ），中文名译作万 乃洛韦（该名已报卫生部新药评审委员会待批）。ＶＡＣＶ的合成分两步完成。第一步用苄酯基保 护氨基酸的氨基基团，二甲胺基吡啶作催化剂；第二步在ＨＣｌ存在下，催化氢化去保护，生成Ｖ ＡＣＶ的盐酸盐。ＶＡＣＶ在胃液中很稳定，不被分解。其口服生物利用度达６３％，为ＡＣＶ的 ３．８倍左右。有趣的是ＡＣＶ的Ｄ－缬氨酸酯的口服生物利用度比ＶＡＣＶ低得多仅为７％，提 示肠上皮细胞转运这两种化合物存在立体构型选择性。２生物体液中ＶＡＣＶ及其代谢产物的分析 ［９］取受试者血浆样品，经预处理去蛋白质，上清液用反相ＨＰＬＣ分析。固定相为Ｃ１８－Ｏ ＤＳ柱，流动相为ｐＨ３．５的甲酸胺缓冲液（１００ｍｍｏｌ／Ｌ），其中含１０％乙腈，流速 １ｍｌ／分钟，紫外检测波长为２５４ｎｍ和２８０ｎｍ。ＶＡＣＶ的保留时间８分钟。时间（小 时）——２０００ｍｇＶＡＣＶ，ｑ５ｈ；－－－－１０００ｍｇＶＡＣＶ，ｑ５ｈ……８００ｍ ｇＡＣＶ，ｑ４ｈ；ＡＶＣ浓度（μｇ／ｍｌ）。附图多次口服ＡＣＶ、ＶＡＣＶ药时曲线血液中 ＡＣＶ的测定用放射免疫法已有报道。尿液中ＶＡＣＶ·ＡＣＶ及９－羧基甲氧基甲基鸟嘌呤（Ｃ ＭＭＧ）的浓度也用ＨＰＬＣ测定。取受试者尿样经预处理去蛋白质。分析柱为Ｃ１８－ＯＤＳ柱 ，流动相为５０ｍｍｏｌ／Ｌ甲酸胺缓冲液（ｐＨ３．５），与５０ｍｍｏｌ／Ｌ（含５０％乙腈 ）磷酸胺缓冲液（ｐＨ７．２）作梯度洗脱。ＣＭＭＧ、ＡＣＶ、ＶＡＣＶ的保留时间分别为１４ 分、２０分和２７分。利用ＶＡＣＶ、ＡＣＶ及ＣＭＭＧ在２５４ｎｍ和２８０ｎｍ处峰面积的比 值与各标准物质在２５４ｎｍ和２８０ｎｍ处峰面积的比值进行比较，鉴别各化合物。３临床前药 理研究实验表明［７，８］，在雄性大鼠体内，前体药物ＶＡＣＶ（口服）能迅速吸收、分布、转 变为ＡＣＶ，排泄迅速。在口服和静脉注射１４Ｃ标记（第８位碳）的ＶＡＣＶ后，平均尿中的放 射活性分别为给药量的６５％和９５％。ＡＣＶ占尿中放射活性的大部份，分别为５７％和６５％ 。而ＶＡＣＶ只占其中很少一部分，分别为２％和２３％。口服１４Ｃ标记的ＶＡＣＶ（１０ｍｇ ／ｋｇ）２０分钟后，其放射活性分布到所有１４种组织中，胃、小肠、肾脏、肝脏、淋巴结及皮 肤。皮肤中放射活性最高，脑组织中放射活性最低。给药后２４小时，放射活性在大多数组织中消 失。给药４８小时后放射活性只存在于粪便和尿液中。ＶＡＣＶ分解产生ＡＣＶ具有量依赖性药动 学特征。口服ＶＡＣＶ后血浆中ＡＣＶ的Ｃｍａｘ和ＡＵＣ分别是口服同等剂量ＡＣＶ的８倍和４ 倍。ＶＡＣＶ分解产生的ＡＣＶ的ｔ１２约１小时，ＶＡＣＶ的ｔ１２约７分钟。口服ＶＡＣＶ能 更有效地代谢，表明存在首次通过效应。ＶＡＣＶ在大鼠肝及小肠匀浆中能迅速水解也提示循环前 代谢的存在。上述结果均表明ＶＡＣＶ适合作为口服ＡＣＶ的前体药物。有人［１４］用猴做的Ｖ ＡＣＶ药动学实验结果与上述结果一致。４临床药理研究用ＶＡＣＶ做的临床实验表明［９］，该 药的安全性耐受性和药动学特点都十分令人满意。口服ＶＡＣＶ，４次／日，２５０ｍｇ／次后所 测得的每日血浆中ＡＣＶ的ＡＵＣ值与５次／日，８００ｍｇ／次，口服ＡＣＶ后的ＡＵＣ一致。 其Ｃｍａｘ为５Ｈｇ／ｍｌ，是口服ＡＣＶ后的８倍。尿中的唯一代谢产物是ＣＭＭＧ。病人能很 好地耐受ＶＡＣＶ。大剂量口服ＶＡＣＶ（１０００ｍｇ和２０００ｍｇ）所能达到的血药浓度与 静脉注射（５ｍｇ／ｋｇ和１０ｍｇ／ｋｇ）ＡＣＶ的血药浓度相同。临床研究表明口服ＶＡＣＶ 吸收良好、迅速，能有效地转变为ＡＣＶ，其血药浓度比口服ＡＣＶ高得多。ＶＡＣＶ的安全性和 代谢途径与母体药物ＡＣＶ相似。ＶＡＣＶ优于ＡＣＶ的另一优点是血浆中ＡＣＶ浓度与ＶＡＣＶ 口服给药量呈线性关系。用前体药物ＶＡＣＶ后所能达到的更高血药浓度可大大拓宽ＡＣＶ在治疗 更多难治性疱疹病毒感染方面的应用。有报道［１０，１１］正在将该药应用于免疫缺陷患者和骨 髓移值患者疱疹病毒感染的预防治疗中。有报道［１２，１３］，口服ＶＡＣＶ，３次／日１００ ０ｍｇ／次，与口服ＡＣＶ，５次／日８００ｍｇ／次治疗带状疱疹患者在相同的疗程内疗效相同 。由于ＶＡＣＶ有给药次数少的特点，对带状疱疹所致疼痛，应优先考虑使用ＶＡＣＶ。Ｗｅｌｃ ｏｍｅ公司已在美国和大多数欧洲国家申请使用ＶＡＣＶ治疗带状疱疹。该公司已在爱尔兰和英国 推出５００ｍｇ的盐酸万乃洛韦片剂，其商品名为Ｖａｌｔｒｅｘ。ＶＡＣＶ在国内已由国家医药 管理局四川抗菌素工业研究所首先成功合成，１９９７年有望在国内上市。参考文献１Ｏｂｒｌｅ ｎｊ．ｊｅｔａｔ，Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ：Ａｎｕｐｄａｔｅｄｒｅｖｉｅｗｏｆｉｔｓａｎ－ｔ ｉｖｉｒｉａｌａｃｔｉｖｉｔｙ，ｐｈａｒｋａｃｏｒｉｎｅｔｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎ ｄｔｈｅｒａ－ｐｅｕｔｉｃｅｆｉｃａｃｙ，Ｄｒｕｇｓ１９８９；３７∶２３３２Ｈｕｆ，Ｊ ．Ｃ，ｅｔａｌ，Ｔｈｅｒａｐｙｏｆｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒｕｉｒｕｓｗｉｔｈｏ－ｒａｌ ａｃｙｃｌｏｖｉｒ．ＡｍＪＭｅｄ１９８８；８５（ＳｕｐｐｌＺＡ）∶８４３Ｂａｒｒｙ，Ｄ ．Ｗｅｔａｌ，Ｖｉｒｉａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｃｌｉｎｉｃａｌｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ． ＳｃａｎｄＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ１９８５；ｓｕｐｐｌｙ４７∶１５５４Ｇｏｏｄ，ｓ．ｓｅｔ ａｌ，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ１９８３；２２７∶６４４５Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ， Ｔ．Ａｅｔａｌ，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１９８４；８１∶３２０９６Ｌ．Ｍ ．Ｂｅａｕｃｈａｍｐ，ｅｔａｌ，Ａｍｉｎｏａｃｉｄｅｓｔｅｒｐｒｏ－ｄｒｕｇｓｏｆａｃ ｙｃｌｏｖｉｒ．ＡｎｔｉｖｉｒｉａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｏ－ｔｈｅｒａｐｙ ，１９９２；３（３）∶１５７７ｄｅＭｉｒａｎｄａｅｔａｌ，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴ ｈｅｒ１９８１；２１９∶３０９８Ｂｕｒｎｅｔｔｅ，Ｔ．Ｃｅｔａｌ，ＤｒｕｇＭｅｔ－ａｂ Ｄｉｓｐｏｓ１９９４；２２（１）∶６０９ＳｔｅｐｈｅｎＷｅｌｅｒｅｔａｌ，Ｃｌｉｎｉｃ ａｌＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒａｐｅ，１９９３；５４（６）∶５９５１０Ｌｊｕｇｍａｎ， Ｐ，Ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ－ＴｈｅＰｏｓｓｉｂｉｌｉｔｙｆｏｒｅｎ－ｈａｎｃｅｄｍａ ｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄｈｏｓｔ．９ｔｈＭｅｄｉｔｅｒＣ ｏｎｇＣｈｅｍｏｔｈｅｒ（Ｊｕｎｅ１２－１７，Ｍｉｌａｎ）１９９４；３１１１Ｊａｃｏｂ ｓｏｎ，Ｍ．Ａｅｔａｌ，ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ１９９４；３ ８（７）∶１５３４１２Ｗｏｏｄ，Ｍ，Ｒｅｄｕｃｉｎｇｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎｉｎｈｅｒｐ ｅｓｚｏｓ－ｔｅｒ．９ｔｈＭｅｄｉｔｅｒＣｏｎｇＣｈｅｍｏｔｈｅｒ（Ｊｕｎｅ１２－１７ ，ｍｉｌａｎ）１９９４；３１１３Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｐ，Ｎｅｗｉｓｓｕｅｓｉｎａｎｔｉｖ ｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙ：Ｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒ．７ｔｈＥｕｒＣｏｎｇＣｌｉｎＭｉｃｒ ｏｂｉｏｌＩｎｆｅｃｔＤｉｓ（２６－３０Ｍａｒｃｈ，Ｖｉｅｎｎａ）１９９５；Ａｂｓｔ１ ０７７１４ＤｅＭｉｒａｎｄａ，Ｐｅｔａｌ，ＤｒｕｇＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ１９９４；２２ （１）∶５５１５ｓＰＥＣＴＯＲＴ．ｅｔａｌ，ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌ１９８３； ３２（１７）∶２５０５阿昔洛韦前体药物万乃洛韦(Valacyclovir)研究概况@周 军$四川省卫生管理干部学院$国家医药管理局四川抗菌素工业研究所１Ｏｂｒｌｅｎｊ．ｊｅｔ ａｔ，Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ：Ａｎｕｐｄａｔｅｄｒｅｖｉｅｗｏｆｉｔｓａｎ－ｔｉｖｉｒｉａｌａｃｔｉｖｉｔｙ，ｐｈａｒｋａｃｏｒｉｎｅｔｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄｔｈｅｒａ－ｐｅｕｔｉｃｅｆｉｃａｃｙ，Ｄｒｕｇｓ１９８９；３７∶２３３２Ｈｕｆ，Ｊ．Ｃ，ｅｔａｌ，Ｔｈｅｒａｐｙｏｆｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒｕｉｒｕｓｗｉｔｈｏ－ｒａｌａｃｙｃｌｏ
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