一种线性－非线性药物动力学通用模型方法刘云姝郑如宏（云南省南华县药检所南华６７５２００ ）摘要本文将血液视为“敞开体系”，用一通用性很强（可用于线性、
非线性系统）的、
数据拟合 精度较高的、是明确动力学意义的微分方程及其解来描述该体系中血药浓度这一状态函数。本文模 型的特点是：数据拟合精度高；模型信息量准则ＡＩＣ很小。关键词药物动力学模型线性药物动力 学室分析是一种直观简便的有效工具，然而要判别对所研究的药物最恰当的室模型是困难的。非线 性药动学常用Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ来描述，但其精确求解非常困难。线性与非线性 系统模型一般不能通用。本文用一通用性很强的一阶常微分方程描述非线性与线性系统药动学过程 ，其数据拟合精度非常高。一、模型及其求解方法本文借用热力学相关概念，将血液视为一个“敞 开体系”，体系中不同时刻及其血药浓度及变化率（ｄｙ／ｄｘ）视为“状态函数”，血药浓度增 加过程视为状态的“输入过程”，反之为“输出过程”。体系状态由下列函数决定：ｙ＝Ａｘｆ（ ａｘ）ｅｆ（ｂｘ）ｌｎｆ（ｃｘ）（Ｘ－Ｄ），（Ｄ＋１＜ｘ＜∞）０，（０≤ｘ≤Ｄ＋１）｛ （１）其中：ｙ为ｘ时刻的血药浓度，ｅ为自然对数的底，ｌｎｘ为ｘ的自然对数，ｆ（ａｘ）＝ ∑Ｎ１ｎ＝０ａｎｘｎ、ｆ（ｂｘ）＝∑Ｎ２ｎ＝１ｂｎｘｎ、ｆ（ｃｘ）＝∑Ｎ３ｎ＝０ｃｎｘ ｎ，分别是ｘ、ｅ、ｌｎ（Ｘ＋Ｄ）的指数项。ｆ（ａｘ）、ｆ（ｂｘ）、ｆ（ｃｘ）及ａｎ、ｂ ｎ、ｃｎ中取正值者为输入速率函数及输入速率常数；取负值者为输出速率函数及输出速率常数（ 据具体药物可确定为药物排泄、代谢、向组织转移、及吸收、组织释药等速率常数）。并定义：Ａ ＞０为模放大系数；当Ｘ＝０时，Ｘｘ＝１（ｌｉｍｘ→０Ｘｘ＝１）；Ｄ＋１为滞后时间，Ｄ为 滞后常数。式（１）的简化式为ｙ＝Ａｘａｅｂｘｌｎｃ（Ｘ－Ｄ）（２）是微分方程ｄｙ／ｄｘ ＝ｙ（ａｘ＋ｂ＋ｃ（Ｘ－Ｄ）ｌｎ（Ｘ－Ｄ））的解。该微分方程描述了血药浓度变化率与血药 浓度成正比、与时间成一定的反比关系。可见本模型具有鲜明的动力学背景，各参数（速率函数及 常数）具有明确的物理意义。（２）式中当ａ、ｃ等于零或其绝对值很小时，即退化为一级动力学 方程。当自变量ｘ的值小于等于１时，取（２）式为：ｙ＝Ａｘａｅｂｘｌｎｃ（Ｘ＋１）（３） 求解模型参数时，先以适当的方法（如抛物线法）求（测）得滞后时间后求出Ｄ值，然后将模型两 边取自然对数，以ａｎ、ｂｎ、ｃｎ为偏回归系数，按多元线性回归法求出各参数。二、应用实例 以下Ｃ及Ｃ分别表示原文献载血药浓度（实测值）及拟合值，ｙ为本文模型拟合的血药浓度值（略 去量纲，以ＩＢＭ－ＰＣ机及ＢＡＳＩＣ语言程序单精度值计算，四舍五入保留小数，原始数据中 遇１时取近似值１．０１或变换量纲后计算）。例１对狗肌注丁胺卡那霉素１５ｍｇ／ｋｇ的血药 浓度数据［２］拟合：Ｃ：２．３６９．０８２３．５２２８．２０２９．２０２８．３０２５． ６０２２．８０１９．３０１６．４０１２．３０１１．１０６．７０５．４０４．９０Ｃ：３． ７４８．８３１４．０１１８．３４２１．１２２３．６６２３．７７２２．８４２０．４５１８ ．６７１３．２１１１．３３８．６９６．６７５．４５ｙ：２．３１１０．４６２０．０４２６ ．６７２９．４２２９．７８２６．６１２３．０７２０．０４１７．５５１１．３５９．５５７ ．１９５．７５４．７９ｙ＝２．２５９７Ｘ－３．３５３９ｅ（１．２６３０Ｅ－０３）ｘｌｎ １１．２９２７（Ｘ＋１）例２［３］对一次口服强的松龙片１０ｍｇ血药浓度数据拟合：Ｃ：８ ８．３８１７６．７５２２４．７５２１９．６２１６４．００１１５．７５６４．１３３０．６ ２１５．３１Ｃ：１００．５０１６６．５７２３１．４３２３５．１６１９３．１４１２０．０ ６６４．３８３０．９１１５．１３ｙ：８９．０２１７３．８２２２７．３０２１１．５５１７ ４．２４１１４．４７６３．０３３０．４２１５．４７ｙ＝０．８０１６７Ｘ－２．３６７７ｅ （－１．９２７７Ｅ－０３）ｘｌｎ１０．９３４２（Ｘ＋１）例３用模型（１）的简化式拟合竞 争性酶抑制动力学数据［４］：Ｃ：０．０６１０．０７４０．１０６０．１６９０．２２７０． ３１３Ｃ：０．０６００．０７６０．１０５０．１６１０．２３６０．２２９ｙ：０．０６１０ ０．０７４１０．１０５８０．１６９２０．２２７００．３１３０ｙ＝０．２２７９Ｘ３．４８ ００＋０．３２３９Ｘｅ（－１．８３６８Ｘ－０．８０８６Ｅ－０３Ｘ２）ｌｎ（－０．７４１ ７＋０．５２６８Ｘ）Ｘ例４对人静注某药２ｇ后的血药浓度数据［５］拟合：Ｃ＝０．３１９６ ｅ－０．１４０５（原文献模型）ｙ＝０．３１７８７Ｘ（－４．０７７Ｅ－０４）ｅ－０．１３ ９６Ｘｌｎ（－２．７２３１Ｅ－０３）Ｘ本例中幂函数及对数项的指数很小，取其为零时即得线 性一级动力学一室模型（与原文献模型相同）。例５对人静注２ｇ某药物后的血药浓度数据［６］ 拟合：ｙ＝４２６．３５５Ｘ０．５６２１ｅ－０．０５２３Ｘｌｎ－０．９８０３（Ｘ＋１）该 例中幂函数指数为正值，可视为在整个消除过程中存在某一“重吸收过程”（如肾小管等重吸收、 组织释药）。三、讨论１、本文模型通用性强，其参数为一多项式，当多项式或者其常数项取不同 值时，可得不同精度及形式的模型。数据拟合实验中，从线性到非线性系统、从一室到三室模型的 血药浓度时间数据均可拟合得非常逼近。笔者曾拟合了文献［１，２］中几乎全部血药浓度时间数 据，其精度均高于原模型。２、本文模型信息量准测ＡＩＣ［７］较小，它是众多非线性模型中拟 合精度高、参数少的一种优良模型。如例１中仅含４个参数，其拟合精度显著高于原文献含８个参 数的三室模型。３、本文模型极易线性化，易推广使用。与传统非线性模型相比，无须逐次线性化 ，计算量较小。求解模型参数时，可用现成的多元线性回归程序稍加修改（将读语句读到的数据取 对数和修改输出内容），在ＰＣ机上即可计算。参考文献１周怀梧．数理医药学．上海：上海科学 技术出版社，１９８３，１４０．２刘昌孝．药物动力学概论．北京：中国科学技术出版社，１９ ８４，２２２～２２５．３周怀梧．数理医药学．上海：上海科学技术出版社，１９８３，１２５ ．４［美］Ｒ．Ｊ．塔拉里达Ｒ．Ｂ．默里著，金有豫等译．药理学计算手册．北京：科学技术出 版社，１９８５，３９．５刘昌孝．药物动力学概论．北京：中国科学技术出版社，１９８４，２ ８～３０．６周怀梧．数理医药学．上海：上海科学技术出版社，１９８３，１０４．７林亚平等 ．药物释放学模型的评价及选择．数理医药学杂志，１９９４，４，３０９．一种线性-非线性药 物动力学通用模型方法@刘云姝@郑如宏$云南省南华县药检所$云南省楚雄州药检所药物动力学 ,模型本文将血液视为“敞开体系”，用一通用性很强（可用于线性、非线性系统）的、数据拟合 精度较高的、是明确动力学意义的微分方程及其解来描述该体系中血药浓度这一状态函数。本文模 型的特点是：数据拟合精度高；模型信息量准则ＡＩＣ很小。１周怀梧．数理医药学．上海：上海 科学技术出版社，１９８３，１４０．２刘昌孝．药物动力学概论．北京：中国科学技术出版社， １９８４，２２２～２２５．３周怀梧．数理医药学．上海：上海科学技术出版社，１９８３，１ ２５．４［美］Ｒ．Ｊ．塔拉里达Ｒ．Ｂ．默里著，金有豫等译．药理学计算手册．北京：科学技 术出版社，１９８５，３９．５刘昌孝．药物动力学概论．北京：中国科学技术出版社，１９８４ ，２８～３０．６周怀梧．数理医药学．上海：上海科学技术出版社，１９８３，１０４．７林亚 平等．药物释放学模型的评价及选择．数理医药学杂志，１９９４，４，３０９．例５对人静注２ ｇ某药物后的血药浓度数据［６］拟合：ｙ＝４２６．３５５Ｘ０．５６２１ｅ－０．０５２３Ｘ ｌｎ－０．９８０３（Ｘ＋１）该例中幂函数指数为正值，可视为在整个消除过程中存在某一“重 吸收过程”（如肾小管等重吸收、组织释药）。三、讨论１、本文模型通用性强，其参数为一多项 式，当多项式或者其常数项取不同值时，可得不同精度及形式的模型。数据拟合实验中，从线性到 非线性系统、从一室到三室模型的血药浓度时间数据均可拟合得非常逼近。笔者曾拟合了文献［１ ，２］中几乎全部血药浓度时间数据，其精度均高于原模型。２、本文模型信息量准测ＡＩＣ［７ ］较小，它是众多非线性模型中拟合精度高、参数少的一种优良模型。如例１中仅含４个参数，其 拟合精度显著高于原文献含８个参数的三室模型。３、本文模型极易线性化，易推广使用。与传统 非线性模型相比，无须逐次线性化，计算量较小。求解模型参数时，可用现成的多元线性回归程序 稍加修改（将读语句读到的数据取对数和修改输出内容），在ＰＣ机上即可计算。参考文献１周怀 梧．数理医药学．上海：上海科学技术出版社，１９８３，１４０．２刘昌孝．药物动力学概论． 北京：中国科学技术出版社，１９８４，２２２～２２５．３周怀梧．数理医药学．上海：上海科 学技术出版社，１９８３，１２５．４［美］Ｒ．Ｊ．塔拉里达Ｒ．Ｂ．默里著，金有豫等译．药 理学计算手册．北京：科学技术出版社，１９８５，３９．５刘昌孝．药物动力学概论．北京：中 国科学技术出版社，１９８４，２８～３０．６周怀梧．数理医药学．上海：上海科学技术出版社 ，１９８３，１０４．７林亚平等．药物释放学模型的评价及选择．数理医药学杂志，１９９４， ４，３０９．一种线性-非线性药物动力学通用模型方法@刘云姝@郑如宏$云南省南华县药检所$云南省楚雄州药检所药物动力学,模型本文将血液视为“敞开体系”，用一通用性很强（可用于线性、非线性系统）的、数据拟合精度较高的、是明确动力学意义的微分方程及其解来描述该体系中血药浓度这一状态函数。本文模型的特点是：数据拟合精度高；模型信息量准则ＡＩＣ很小。１
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