内皮素受体拮抗剂在心血管病临床应用的可能性

内皮素（ETs）是Yanagisawa和Collesgues在1988年首次发现的，它包 括3种异构体（ET－1，ET－2和ET－3），每种异构体均由21个氨基酸和连接一对半脱 氨酸残基的2个二硫键组成。1988年以来，它们在许多心血管疾病中可能的病理生理作用已成 为研究的中心。ET-1是哺乳动物中作用最强的血管收缩物质，在体内外其对静脉的作用比对动 脉的作用强3～10倍。ET—1也是血管内皮细胞（VEC）产生的一类主要的异构体。由21 2个氨基酸组成的前原ET－1，首先被酶解成含有38个氨基酸的前体和大ET－1两段。大E T－1可进一步经内皮素转化酶（ECE）作用而形成活性肽，产生人类ET－1。ECE－1是 近年来被鉴定出的唯一的跨膜金属蛋白酶，其结构与中性肽链内切酶24．11相似，在中性PH 条件下，它可以将细胞内或细胞外的大ET－l分解成为ET－1。ECE对大ET－1具有选择 性。药理学研究表明还存在着一些具有不同特性的ECEs。此外，ECE－2也已经被确定。其 可能的作用是作为细胞内酶，将内源性合成的大ET—l分解成ET一三，此作用是在跨高尔基体 网状系统进行的，其囊泡液为酸性。ET－l血中水平比较低，内皮细胞合成的IZT－l大约有 SO％可由管腔分泌，可见ET一且具有自分泌和劳分泌的作用。内皮素的神经体液作用也已经提 出。通过分子研究，已经确定两种哺乳动物类的内皮素受体，其中ET。受体对ET－l选择性较 强，而ETB受体则对3种异构体具有相同的亲和力。早期研究结果表明，ETA受体只存在于血 管平滑肌（VSM）中并介导血管收缩，而ETB受体存在于内皮中，通过产生内皮依赖性血管舒 张物质，如一氧化氮（NO）和前列环素（PGI。）介导血管舒张。然而，现在发现这种说法过 于简单，因为ET。在血管平滑肌细胞（VSMC）也有表达，ET。和ET。受体制激均可引起 人平滑肌收缩。但是，在多数离体人血管，ET－l介导的血管收缩作用主要通过ETA受体，E TB受体在平滑肌的重要性尚需证明。有许多ET受体措抗剂已经或是即将用于临床。其中一些天 然的多肽似乎只适合于短期应用。而其它具有口服活性的ET受体在心血管疾病的治疗上有广泛的 应用。其中一些是ET。选择性的抬抗剂，也有ETA／ETB联合的桔抗剂。由于VSM中ET A和ETB均能介导人类血管收缩，也许同时阻断这两种受体会更加有利。然而若仅阻断ETA受 体，可能另有益处，因为ET。受体能介导血管舒张。实际上，通过药理学方法可以分辨内皮和平 滑肌ET。受体，有可能开发具有一定选择性的药物。本文主要讨论ET－l在心血管疾病中的作 用以及ET受体措抗剂可能的治疗价值。高血压ET产生的紊乱是引起高血压的一个因素。除了其 具有血管收缩和升压作用以外，ET－l还具有增强心收缩力、导致有丝分裂的性质及抗尿钠排泄 的作用。ET－l也可加强中枢及外周拟交感活性，并刺激产生肾素、血管紧张素H（ANG11 ）、醛固团和肾上腺素。此外，在阈值和阈值下水平，ET－l可以加强其它血管收缩物质，如去 甲肾上腺素（NE）和5一羟色胺（5－HT）的血管收缩作用。因此，ET－l可能涉及高血压 的病理生理。基因打靶试验并未得出同样的结论。ET－l，ET－3，ETA和ETB的基因剔 除均导致严重发育紊乱。这些观察显示内皮素在生长和发育中有重要作用，但是并不能说明它们在 心血管调节中的生理学作用。目前，除非出现恶性高血压或肾功能紊乱，否则高血压动物模型的血 浆ET水平并不增加。但是，因为ET－l主要由管腔分泌，所以血浆的ET浓度上升并不一定引 起局部产物的增加。实际上，不管正常的血浆水平如何，poCA－Salt高血压鼠中主动脉和 肠系动脉均可呈免疫反应阳性。这一结果显示血管ET－l产物的增加也许参与某些类型的高血压 病的产生。血浆中大ET—1及其C一末端碎片可以显示ET－l产物的增力D。用高血压动物模 型的阻力血管体外研究表明，血管对ET－l的敏感性既可以升高，也可以降低。在体内ET－l 引起SHR的升压作用比WKR要强，对肾血管高血压兔的作用比正常血压兔要强。ET－l特异 性抗体选择性ET。桔抗剂BQ－123及FR139317可使高血压动物模型的血压降低。B Q－123的长期给药，可阻止中风的发生以及有卒中倾向的SHR的肾异常。非肽类ET。／E TB联合的受体抬抗剂SB－20po70和RO－462005可以分别降低SHR及清醒、血 压正常，但处于缺盐状态的猴的血压。虽然一些研究表明只是在高血压动物中ET受体抬抗剂才会 使血压降低，但是必须清楚抗高血压物质的作用与用药前血压成正比。很少有研究能提出足够有力 的证据来证实ET受体桔抗剂只有在高血压动物中才降低血压的说法。选择性ETA受体括抗剂B Q－123对正常人和高血压病人均可引起动脉舒张。ETA／ET。联合的受体措抗剂TAK－ 044可降低正常人血压。高血压与一些心血管疾病有关系，其中包括心绞痛、心肌梗塞、外周血 管疾病和脑血管疾病，ET－l的血管收缩性质很可能与心肌缺血有关，ET—1的促增殖作用可 能与血管和心肌肥大及动脉粥样硬化（AS）的过程有关。实际上，在AS晚期心肌ET水平升高 ，人粥样硬化动脉VSM中ET－lmRNA的表达亦增加。此外，在AS并发不稳定型心绞痛时 ，组织ET免疫活性增大。目前已经有许多药物用于高血压治疗，发展新抗高血压药似乎没有必要 。但目前的药物对治疗高血压某些并发症，如心肌梗塞几乎无效，相对而言，ET一受体措抗剂可 能更有效。不稳定型心统演和心肌梗塞Sarafotorins这种具有强大收缩血管功能的肽 已经从蛇毒中分离出来，它与ET的结构相似，可由于冠状血管收缩引起心肌缺血和梗塞而导致死 亡。外源性给予ET－l也可以引起冠状血管收缩而导致心肌缺血，在动物缺血后重灌期间心肌E T水平和心肌ET－l结合部位增加。在心便动物模型中，ECE抑制剂，ET－l的单克隆抗体 ，选择性ETA桔抗剂和ETA／ETB联合的受体括抗剂均可减少心梗的面积。在急性心梗和不 稳定型心绞痛病人血浆ET升高，提高ET一且可能的病理生理作用。稳定型心绞痛病人的血浆E T水平并不升高。在心便和不稳定型心绞痛中血浆ET水平越高，预后可能越差。心梗发生后第三 天的血浆ET水平与死亡率密切相关，不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者在住院治疗9周后血 浆ET水平同进一步的心血管并发症的发生车密切相关。ETR抬抗剂在治疗急性心梗中也许有一 定临床价值。首先，它们可以限制梗死面积，并由此减缓心衰的进程。其次，它们可以减少进一步 缺血的发生率或免去不必要的血管重塑。第三，它们可以与血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂相 类似的途径阻止梗塞后重塑。然而，在治疗心梗中，很多药物都具有治疗价值，也降低了使用附加 疗法的可能性，制药公司也许要谨慎地发展ETR桔抗剂。变异型心绞法Prinzmetal’ S或变异型心绞痛是1959年首次提出的，以休息时胸痛为特征，通常在早间发生，在心电图上 可见ST上升。疼痛的症状可被硝酸甘油缓解。通过血管造影术可见，这种病人以及有狭窄造成损 伤的病人发生了冠脉痉挛紊。变异型心绞痛病人内皮功能紊乱影响L一精氨酸一NO系统，作为人 类和犬类的强缩血管物质，ET－l与此病的发病机制有关。在人的高体动脉中，ET－1也可强 5－HT和NE引起的冠状血管收缩。变异型心绞痛病人在冠状血管受到痉挛刺激时血浆ET水平 升高，有研究发现ET的基础血浆水平亦升高。患变异型心绞痛的病人其始发雷诺氏病和偏头痛的 患病率有所升高，如后文所示，ET－1与这些血管痉挛紊乱疾病的发病机制有关。因此ET通过 介导血管痉挛或增敏其它血管收缩物质的方式参与变异型心绞痛的发生。无论哪种方式，ETR拈 抗剂对于控制病情都可能是有价值的。心力衰竭心力衰竭的动物模型和病人血浆ET水平均见升高 。病人血浆ET水平增加与血液动力学和功能损害的程度密切相关，其血浆浓度越高，死亡的可能 性和心脏移植的必要性也越大。虽然肾功能损害和ET的清除减少也许导致高血浆ET水平，但是 “大ET－I”的血浆水平增高显示增加产物对其也有影响。而且，在血管紧张素11、血管加压 素存在下培养细胞ET－l释放增加，在心力衰竭时血浆浓度也升高。对接受神利尿剂和最大剂量 ACE抑制剂治疗的稳定型心力衰竭病人中，将ETA受体括抗剂BQ－123和ECE抑制剂p hOSpho－ramidon注入其前臂循环时，将引起动脉血管舒张。在与健康志愿者的比较 中心力衰竭病人的BQ二123引起的血管舒张作用趋于减弱，而phosphoramidon 引起的血管舒张增加。这一情况与ETB介导的血管收缩的上调相一致。最近很多关于ET－l和 ET。一特异的抬抗剂sarafotoxinShe的研究结果也与这一假说相符。在心力衰竭 中血管紧张素n浓度是升高的，它可以下调总ET结合部位连接位点，并且上调ETB受体BRN AoET。受体能介导血管收缩，这也许是由于血管平滑肌ETB受体在心力衰竭中具有更显著的 作用。近期研究显示ETA／ET。联合的受体桔抗剂全身给药，可使严重的慢性心衰病人的肺和 外周静脉血管舒张，增强心功能而不引起反射性心动过速。这些血液动力学的影响与使用ACE抑 制剂的结果一致，由此更进一步明确了ET。／ETB联合的受体括抗剂在治疗心力衰竭时的临床 价值。其血管舒张作用已经被证实是心力衰竭近期疗法中最有效的。所以心力衰竭病人ET受体抬 抗剂长期临床研究有望得到满意的结果。自语氏病雷诺氏病为寒冷气候条件下的常见病。它通常是以暴露的肢端处发生缺血为特征，而且与寒冷、激素、药物和情绪刺激有关。虽然针对雷诺氏病有许多种疗法，但是没有一种对大多数患者均有效的药物。目前雷诺氏病的发病机制还不清楚。有报道，在雷诺氏病人的静脉中内皮一依赖性舒张因子缺乏。ET一三产生过多将会减少内皮一依赖性

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