骨质疏松症被称为一种“无声无息的流行病”，已日益成为危害公众健康的严重病症，是常见的而又 容易被忽视的骨代谢病。骨质疏松症的成因有内分泌影响、维生素D缺乏、钙缺乏、付甲状腺机能 亢进、某些药物（肾上腺皮质激素、肝素、苯巴比受、氨甲酸苯、苯要英钠和氨甲煤哈等）诱发药 源性骨质疏松症等诸多原因。其中尤以随着机体老化所导致钙吸收减少及肠道的钙吸收功能降低为 最主要原因。此外，糖尿病、肾病、肠胃病、骨肿瘤、严重创伤等患者也易并发骨质疏松症。此症 已是全世界关注的公众健康问题，美国50岁以上的总人口中至少有500万人因严重骨质疏松而 发生脊髓压缩骨折；超过半数的45岁以上妇女和90％的75岁以上妇女均患有骨质疏松症。我 国北京、天津、湖南的调查表明，50岁以上的20．1％的人有骨质疏松症现象，其中女性占3 2％。我国每年发生的上千万骨拆病人中，约有30％～40％是由骨质疏松引起的。因此，开发 骨质疏松症的治疗药物具有十分明显的社会效益，阿法骨化醇就是这方面的首选药物。l药理作用 本品口服后由肠道迅速吸收进入血液，经肝脏微粒体25一羟基化酶作用使侧链25位羟基化后生 成具有活性的la－25－（0）2D3，分布于肠道及骨等靶组织内与受体结合而表现出促进肠 道吸收钙的作用、促进骨形成作用和抑制付甲状腺激素（PTH）过剩分泌作用。为Ca代谢、骨 代谢起着重要的作用。1．1缺乏维生素D的大鼠及摘除肾的大鼠给予本品进行试验，可见促进其 肠道吸收钙、升高血清钙水平的作用。l．2本品具有促进骨形成作用：（）从9天的鸡蛋中取出 胚胎进行组织培养研究．证实正常的骨形成必需有IQ－25一门H）。D。。（2）摘除肾脏的 大鼠，由于肾完全摘除，多数骨吸收腔和类骨层、低钙化层明显增加，给予本品30天进行试验， 可见骨新生。（）摘除卵巢的骨质疏松症模型大鼠，由于卵巢摘除长期饲养，出现血中ic－25 －（OH）。D。值低下，海绵状骨小梁和钙沉积率减少。每天给予本品0．lpg／kg，6个 月后上述症状可获改善。（）给予氢化可的松的骨质疏松症模型大鼠，由于长期给予氧化可的松， 海绵状骨小梁、骨密度、骨成分减少。每天给予本品0．02～O．lpg／kg，12周后上述 症状获得改善、（5）老年性骨质疏松症，在给予本品前后用电子显微镜及光学显微镜进行骼骨活 组织检查，发现活动性成骨细胞、骨细胞、钙化骨小腔增加等，获得骨组织学改善。（）缺乏维生 素D的大鼠，如改变饲料中钙的含量，给予本品，发现钙含量少时出现骨吸收，钙含量充足时骨形 成明显。1，3抑制付甲状腺激素（PTH）过剩分泌作用：付甲状腺激素具有涛出骨中Ca的作 用，以维持血中Ca的浓度。为此，若PTH分泌过剩，则加剧Ca从骨中溶出，导致骨质疏松脆 弱。本品不但抑制PTH的过剩分泌，而且也抑制骨中钙的溶出。2吸收、分布、代谢与排泄2． 1维生素D缺乏大鼠经口服给予‘H－17－OH－Da（．57pg／5．99pCi／0．Z ml／只，平均体重140～2359）最大放射性峰出现在服药后到、时，表观半衰期3．8天 ，血中水平高于正常喂养大鼠。正常大鼠口服后放射性峰值出现在10／、时，表现半衰期2‘4 天，静注的表现半衰期为2．3天。2．2维生素D缺乏及正常大鼠均以肝脏分布较多，其它组织 无特别积累，但维生素D缺乏大鼠组织中放射性高于正常大鼠，且组织中【‘H－IO，25－（ 0H）2D」／［’H－ic－OH·D」的浓度相对百分比值较正常大鼠增高。以上结果表明， 在维生素D缺乏状态时，组织对ic－OH·D的积累明显增强。2．3代谢过程以经胆汁通过粪 便排泄为主。正常大鼠静注给药后放射性主要（91％）经肠、肝循环后排入粪便中。维生素D缺 乏大鼠静注给药后，与正常大鼠比较，尿排泄物放射性明显增强，粪和胆汁排泄物中放射性明显降 低。2．4主要代谢产物是l。，25一门H）。Ds，其他为ic，24，25－（OH）3D 3等。2．5人体生物利用度：见下表。3毒性试验3．1急性毒性：见下表。3．2长期毒性： 大鼠（0．016～2．sp改内）及狗（0．04～2．5pg／kg）1～6个月经口服给药 进行长期毒性试验，当剂量为2．5pg／kg时可明显抑制体重增长和进食量，运动量减少，全 身衰弱。0．1、0．5和2．spg／kg时尿钙增加。0．lpg／kg或更高剂量时血钙、 磷明显升高。解剖及病理组织观察发现骨、肺、心、胸膜、精巢、消化道和血管等各脏器出现散在 病变，包括变性、萎缩、钙盐沉积、甚至出血（高剂量时）等，这些变化的大部分被认为主要是高 血钙症引起的。3～6个月连续给药后，停药后以上病变均可在恢复期时全部或基本复原，提示本 品长期使用引起的上述病变均是可逆性的。Wistar大鼠口服本品连续6个月最大无毒剂量是 0．02ng／kgo3．3对生殖的影响：（1）兔：妊娠第6～18天，连续口服13天，0 ．02、0．08、0．20和0．50pg／kg，观察结果，给药组体重均下降，0．08p g／kg以上组有流产现象并伴有胚胎死亡率明显升高，在0．02和0．20pg／kg组中见 到3例畸胎，0．spg／切组中见到1例畸胎。（）大鼠：妊娠第7～17天连续口服给药11 天，0．02、0．10、0．5、2．50Hg／kg．d，结果表明，给药期间2．spg／ kg组体重及进食减少，且胚胎死亡率上升，存活者见体重下降，骨化延迟，畸胎未明显发现，母 鼠哺乳能力和仔鼠哺乳期发育无明显异常。4临床应用4．l临床效果：据国外文献报告，对10 17例病人，进行了3项双喜对照试验，其疗效结果如下：（1）骨质疏松症共434例，有效率 为84．1％，双盲对照试验证明本品有效。（2）慢性肾功能不全、甲状旁眼机能减退、抗维生 素D佝偻病、骨软化症等共583例，有效率为89．0％，双喜对照试验证明本品有效。本研究 项目试制品，经上海华东医院、上海市第六人民医院和上海医科大学妇产科医院等单位，采用双盲 对照法验证200例，治疗原发性和继发性骨质疏松症的效果和安全性，服药前后均作骨量和有关 骨代谢生化测定。结果表明，治疗组对疼痛的缓解有效率为75．9％，骨量丢失改善率为84％ ，显示骨吸收降低的生化指标的改善有效率为85％，明显优于服用钙剂的对照组，无明显药物不 良反应。维生素D3的生物活性形式为lit，25－（OH）。·Da，服用ide－（0）· D。后，不但在肝脏转化，亦可在骨内转化，这是有别于直接服用ic．25－（OH）。·D。 。本试验对服药3月后22例病例测定，显示血中1。，25－（OH）。·D有明显增高．药物 验证过程无明显副作用。4．2副作用：经1312个单位进行8093例用药病例统计，107 例（．32％）出现剧作用，发生频度为消化道症状（恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、胃痛、消化 不良、便泌等）64例（占0．79％），皮肤症状没疹等）28例临0．35的），精神症状抹 眼等）2例洁0．02％），中枢未消神经系统（头痛等）4例（占O．05％）。4．3用药注 意事项：（1）为防止给药过量，在本品服用期间应定期测定血清钙值，应调整剂量使血清钙不超 出正常值，如出现高钙血症时应即停药，停药后待血清钙值到正常范围，再开始减量给药。但）孕 妇给药的安全性尚未确定，因此，孕妇和可能怀孕的妇女应慎重用药。（3）与含镁的药物并用时 ，可引起高镁血症，应慎重。（4）高磷血症患者给药时，应并用磷酸结合药（氢．氧化铝凝胶） ，降低血清磷值。在高钙、高磷并存情况下，会出现软组织钙化，X放射线照片能看清楚。4．4 用途展望：本品除了用于治疗骨质疏松症、改善慢性肾功能不全、甲状旁腺机能减退、抗维生素D 佝楼病和骨软化病时维生素D代谢异常产生的各种症状，如低钙血症、手足搐扬、骨痛和骨病变等 以外，近年来的研究表明，17，25－（OH）。·Da除维持钙离子平衡，促进骨吸收的作用 外，还具有诱导细胞分化，抑制细胞增殖，桔抗胶原合成，调节癌基因表达及免疫调节等功能，还有的学者认为可能是调节正常造血的因子之一。阿法骨化醇(1α-羟基维生素D_3)的药理与临床@王继槐$重庆制药六厂!6300201国家医药管理局医药工业情报中心站.世界新药.1987:126
2尹永祥,等.常用进口药物手册.1994:439～442
3Shiraki M orimo H,et al. Bone and Mineral, 1993,20:223咛ニ劳雎噬仙婊钫呒逯叵陆担腔映伲ノ疵飨苑⑾郑甘蟛溉 槟芰妥惺蟛溉槠诜⒂廾飨砸斐！?临床应用4．l临床效果：据国外文献报告，对1017例 病人，进行了3项双喜对照试验，其疗效结果如下：（1）骨质疏松症共434例，有效率为84 ．1％，双盲对照试验证明本品有效。（2）慢性肾功能不全、甲状旁眼机能减退、抗维生素D佝 偻病、骨软化症等共583例，有效率为89．0％，双喜对照试验证明本品有效。本研究项目试 制品，经上海华东医院、上海市第六人民医院和上海医科大学妇产科医院等单位，采用双盲对照法 验证200例，治疗原发性和继发性骨质疏松症的效果和安全性，服药前后均作骨量和有关骨代谢 生化测定。结果表明，治疗组对疼痛的缓解有效率为75．9％，骨量丢失改善率为84％，显示 骨吸收降低的生化指标的改善有效率为85％，明显优于服用钙剂的对照组，无明显药物不良反应 。维生素D3的生物活性形式为lit，25－（OH）。·Da，服用ide－（0）·D。后 ，不但在肝脏转化，亦可在骨内转化，这是有别于直接服用ic．25－（OH）。·D。。本试 验对服药3月后22例病例测定，显示血中1。，25－（OH）。·D有明显增高．药物验证过 程无明显副作用。4．2副作用：经1312个单位进行8093例用药病例统计，107例（．32％）出现剧作用，发生频度为消化道症状（恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、胃痛、
More abstracts about the 阿法骨化醇(1α-羟基维生素D_3)的药理与临床