抗心律失常药物对映体的药动及药效学特点傅丽英，龚培力，曾繁典（武汉同济医科大学临床药理教 研室，武汉，４３００３０）摘要很多抗心律失常药物都是手性药物，其左旋体和右旋体因立体构 型不同，药理效应和／或药代动力学特征也有不同。两对映体间还可能存在相互作用。故临床上以 药物消旋体的形式供药，不尽合理，以单一对映体供药则更可取。研究和发展单一对映体药物以代 替其消旋体药物将成为新药开发的重要途径之一。关键词对映体，抗心律失常药物，药代动力学， 药效学，临床常使用的抗心律失常药物的化学结构大多具手性特征。基于药物化学结构的手性中心 对偏振光产生的旋转方向差异，可区分为两种对映体（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ），即左旋体［以 （－）或１表示］及右旋体［以（＋）或ｄ表示］。对于一些绝对构型（Ａｂｓｏｌｕｔｅｃｏｎ ｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）清楚的对映体，则分别以（Ｓ）和（Ｒ）表示左旋体和右旋体。对映体因 几何构型不同，其药理效应和／或药代动力学特征亦不同，即表现立体选择性（Ｓｔｅｒｅｏｓｅ ｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）。具手性结构的抗心律失常药物大多以消旋体（Ｒａｃｅｎ１ａｔｅ）即等 量左旋体和右旋体的混合物供药。消旋体供药存在如下潜在问题：①有些消旋体药物仅其中一种对 映体具药理活性，另一对映体活性很低或无活性，或者两对映体药理活性有“质”的不同，则消旋 体总血药浓度并不能真正反映发挥某效应的对映体浓度；②某些药物某一特定的毒性作用主要归因 于其中一种对映体；③两对映体间存在相互作用的可能性。因此临床上使用消旋体药物不尽合理， 而应用单一对映体药物则可达到更好的治疗效果。本文拟综述常用手性抗心律失常药物的药动、药 效学特点，以增强对抗心律失常药物对映体研究的认识，为临床合理用药提供临床药理学基础。１ 药效学特点根据药物对映体药理活性及反应强度的相似或不同，药物对映体药效学特点大致可分为 以下几类：（１）药物一定的治疗作用完全依赖一种对映体，如阿替洛尔；（２）药理作用差别不 大，定性定量指标都相似，如氟卡尼；（３）药理作用的特性相似，但反应强度不同，如普奈洛尔 和维拉帕米；（４）药理与／或毒理作用存在“质”的差别，如拉贝洛尔和ＰＮ２０２－１９１。 以下对一些常用的手性抗心律失常药物的药效特点分别加以描述。１．１ＩＡ类抗心律失常药ＩＡ 类抗心律失常药如丙吡胺（ｄｉｓｏｐｙｒａｍｉｄｅ）可适度阻滞钠通道，减慢传导，还能明显 延长复极过程。研究表明，丙吡胺对犬心肌蒲肯野氏纤维动作电位的影响表现立体选择性［１］。 （＋）－丙吡胺可延长动作电位时程（ＡＰＤ），而（－）－丙吡胺缩短ＡＰＤ。丙吡胺以消旋体 供药，故（－）－对映体缩短动作电位的作用将减弱（＋）－丙吡胺引起的动作电位时程的延长， 并阻止某些尖端扭转型心律失常的发作，推测可能是由于各对映体在钾通道阻滞作用的立体选择性 导致对心肌动作电位的不同影响［１］。消旋丙吡胺及其两对映体均可降低０相除极最大速率（Ｖ ｍａｘ），说明它们对钠通道的阻滞作用无明显的立体选择性。１．２ Ｉｃ类抗心律失常药这类 药物明显阻滞钠通道，显著降低Ｖｍａｘ，减慢传导速度，并降低自律性，对复极过程则少有影响 。氟卡尼（ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ）和普罗帕酮（ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ）都属此类。普罗帕酮 临床以消旋体供药，它除具有钠通道阻滞作用外，还有轻度β一受体阻断作用和钙通道阻滞作用。 电生理实验证明，在犬心脏蒲肯野氏纤维，普罗帕酮两对映体可产生相似的降低Ｖｍａｘ的活性［ ２，３］，两者都可引起豚鼠希氏束和心房。心室肌传导减慢，ＱＲＳ间期延长，且为浓度依赖性 ［４］，表明二者对钠通道阻滞作用无立体选择性，据此提出普罗帕酮与钠通道的结合位点远离此 药的手性中心的假说。普罗帕酮与β－受体的亲和力则表现明显的立体选择性。在大鼠大脑皮质和 小脑膜上，（Ｓ）－普罗帕酮与β１，和β２－受体的亲和力远高于（Ｒ）－普罗帕酮［５］（Ｓ ）－普罗帕酮与人体淋巴细胞β２－受体的亲和力也高于（Ｒ）－普罗帕酮［３］。Ｓｔｏｓｃｈ ｉｔｚｋｙ等［４］研究发现，（Ｓ）－普罗帕酮从碘氰吲哚洛尔中置换出β－受体的效能为（Ｒ ）－对映体的５４倍，健康志愿者口服单剂量消旋普罗帕酮３００ｍｇ或（Ｓ）－普罗帕酮１５０ ｍｇ后，血压与心率的乘积显著降低，而服用（Ｒ）－普罗帕酮１５０ｍｇ则无此作用。说明不论 在体外，还是体内，（Ｓ）－普罗帕酮β－受体阻断作用均明显高于（Ｒ）－普罗帕酮。故对不能 耐受β－受体阻断所致副作用的患者，使用（Ｒ）－普罗帕酮，将使这些副作用减小到最低程度而 仍保留其抗心律失常效应。普罗帕酮对钙通道的阻滞作用有无立体选择性尚未见明确报道。氟卡尼 在临床上以消旋体供药。Ｋｒｏｅｍｅｒ等［６］以离体实验证实，氟卡尼的两对映体电生理活性 相似，均可降低犬心肌蒲肯野氏纤维Ｖｍａｘ，延长ＱＲＳ间期，系其抗心律失常作用的重要机制 ，表明氟卡尼两对映体有相似抗心律失常活性。１．３β－受体阻断剂β－受体阻断剂通过阻止儿 茶酚胺对心脏的作用，发挥其抗心律失常活性。其抗心律失常活性部分依赖于空间构型。实验证明 ，（Ｓ）－普奈洛尔的β－受体阻断活性为（Ｒ）－普奈洛尔的１００倍［７］。阿替洛尔（Ａｔ ｅｎｏｌｏｌ）系消旋体，然其血流动力学效应全由（Ｓ）－对映体引起，而（Ｒ）－对映体却无 明显的心血管效应［８，９］。（Ｓ）－噻吗洛尔（Ｔｉｍｏｌｏｌ）是以单一对映体供药的少数 β－受体阻断剂之一。用于治疗高血压。心绞痛和青光眼，当局部使用以治疗青光眼时，药物被吸 收进入全身循环引起支气管的β２－受体阻断（支气管平滑肌收缩），而（Ｒ）－噻吗洛尔在人体 也引起显著的眼内压降低，但其β－受体阻断作用明显弱于（Ｓ）－噻吗洛尔［１０］。故用（Ｒ ）－噻吗洛尔治疗青光眼，因其β－受体阻断作用所致全身副作用较少，临床应用更安全。１．４ Ⅲ类抗心律失常药索他洛尔（ｓｏｔａｌｏｌ）系消旋化合物，除β－受体阻断作用外，可明显延 长心肌动作电位和有效不应期，属Ⅲ类抗心律失常药。索他洛尔的β－受体阻断活性几乎全系（－ ）－对映体的作用，而（＋）－索他洛尔则无此活性。但（＋）－索他洛尔临床应用可延长心肌Ｑ Ｔｃ间期，可防止诱发性室性心动过速［１０］，（＋）－索他洛尔可作为有效的抗心律失常药， 临床用于禁用或慎用β－受体阻断剂的患者（如支气管哮喘患者）。１．５钙通道阻滞剂某些钙通 道阻滞剂对钙通道的阻滞过程也具立体选择性。维拉帕米有负性传导作用，可减慢窦房结放电和房 室传导，并通过阻止慢钙内流而延长房室结不应期。（Ｓ）－维拉帕米的负性传导活性比（Ｒ）－ 维拉帕米高，并且（Ｓ）－维拉帕米的负性肌力作用也比（Ｒ）－维拉帕米高，认为其钙拮抗剂活 性主要依靠（Ｓ）－维拉帕米［１０￣１２］。除硝苯地平（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）和拉西地平 （ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）外，目前临床所有二氢吡啶类钙通道阻滞剂皆系手性化合物，以消旋体 供药。非洛地平（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）和尼群地平（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）的药理活性 主要由（Ｓ）－对映体产生［１３］。二氢吡啶类派生物ＰＮ２０２－１９１对映体在血管平滑肌 钙通道上的效应有显著不同，（Ｒ）－对映体阻滞钙内流而（Ｓ）－对映体增强钙内流［１１］， 反映药物不同对映体的药理活性可有“质”的差别。２药代动力学特点药物对映体间的药效学差异 与其体内过程的差异存在联系。服用消旋体药物后进行药动学监测，可发现许多药物不同对映体的 吸收、分布、代谢和清除有显著差异。２．１分布药物分布受其血浆及／或组织蛋白结合率的影响 。药物的不同对映体与蛋白的结合程度可有很大差别，导致药物分布的立体选择性。许多药代动力 学指标如表观分布容积和总体清除率受药物与血浆蛋白结合率的影响，对一些肝摄取率低的药物的 影响尤为重要。实验证明，（Ｓ）－普奈洛尔的血浆结合率高于（Ｒ）－普奈洛尔，故口服普奈洛 尔后血浆中游离（Ｓ）－普奈洛尔比率较游离（Ｒ）－普奈洛尔比率低［７］。２．２代谢消旋体 药物在体内的代谢处置亦具明显立体选择性。以下主要从立体选择性首过消除和药物氧化多态性的 立体化学特征两方面加以说明。２．２．１立体选择性首过代谢肝药酶与药物不同对映体的亲和力 存在差异，故对映体首过代谢亦具立体选择性，肝摄取率高的消旋体药物对映体生物利用度差异尤 为显著。Ｓｉｌｂｅｒ等研究提示，（Ｒ）－普奈洛尔比其（Ｓ）－对映体首过代谢率高［１４］ ，故后者口服生物利用度比前者高。静脉注入消旋普奈洛尔后两种对映体的血浓－时间曲线几乎重 合。因（Ｓ）－普奈洛尔是消旋体中有活性的部分，故可推想，与口服普奈洛尔相比，静脉给药后 其总体血浓－效应曲线右移［１４］。维拉帕米的首过代谢亦具立体选择性。人体（Ｒ）－和（Ｓ ）－对映体总清除率分别为１０．２和１８．１ｍｏｌ·ｋｇ－１·ｍｉｎ－１，（Ｒ）－维拉帕 米的口服生物利用度为（Ｓ）－对映体的２．５倍，故推测静脉给药后，（Ｓ）－／（Ｒ）－维拉 帕米血浓要比口服后高［７，１２，１４］。而（Ｓ）－维拉帕米是活性对映体，所以在总体血浓 相同的情况下，静脉给药比口服更有效。氟卡尼经立体选择性首过消除，口服后血浆中（Ｒ）一对 映体浓度明显高于（Ｓ）－对映体［６］。２．２．２药物多态性氧化代谢的立体化学特征遗传因 素在某些药物的立体选择性代谢中起重要作用。Ｉｃ类抗心律失常药氟卡尼和普罗帕酮都经细胞色 素酶Ｐ４５ⅡＤ６氧化代谢。此酶活性具有遗传因素决定的多态性。白种人约７％和美国黑人约２ ％，此酶活性先天缺乏［２，３，１６］。Ｐ４５０ⅡＤ６对某些底物有立体选择性，Ｋｒｏｅｎｌｅｒ等研究表明，不论快代谢型还是慢代谢型者，（Ｒ）－普罗帕酮清除率均比（Ｓ）－普罗帕酮快１．７倍。即慢代谢型和快代谢型者对普罗帕酮的清除表现出同等程度的立体选择性［３］。ＩＢ类抗心律失常药美西律在快代谢型和慢代谢型者体内都经Ｐ４５０同功酶立体选择性氧化代谢
More abstracts about the 抗心律失常药物对映体的药动及药效学特点