镍的生殖毒性研究进展广西职业病防治研究所（南宁市河堤路，５３００２１）梁华广西医科大学劳 动卫生教研室胡万达镍（Ｎｉｃｋｅｌ）是一种用途很广的金属材料，也是人或动物所需的一种营 养微量元素。Ｎｉ２＋缺乏可以引起生长抑制，肝功能异常等表现，若母体Ｎｉ２＋缺乏还可导致 子代死亡率增加［１］。然而，过量Ｎｉ２＋摄入亦可造成机体损害。镍也是一种比较明确的致突 变剂和致癌剂［２，３］。近年来，一些研究涉及了镍的生殖毒性问题，已引起人们关注。本文仅 就镍的生殖毒性研究近况概述如下。一、镍经胎盘和乳汁运转许多化学物质能够经胎盘运转而与胎 儿接触，对发育中的胚胎产生毒作用，干挠器官的形成和胎儿的发育。Ｓｚａｋｍａｒｙ等对怀孕 ７～１４天的ＣＦＹ大鼠连续８天作３ｍｇ／ｋｇ的ＮｉＣｌ２灌胃，然后测定机体镍含量。结果 发现，胎血和羊水均含有镍，其含量与给予孕鼠的镍剂量和孕鼠血镍浓度成正比。ＮｉＣｌ２透过 胎盘不影响血液动力学和器官循环参数［４］。分别给予妊娠８天和１８天的大鼠肌注６３ＮｉＣ ｌ２１２ｍｇ／ｋｇ，２４小时后作放射自显影检查，表明镍已进入胎儿组织［５］。作１０天龄 大鼠胚胎与６３Ｎｉ２＋体外培养，２６小时后，胚胎和卵黄囊均可测定出６３Ｎｉ２＋［６］。 Ｄｏｓｔａｌ等发现［７］，大鼠血浆镍可以分布至乳腺并随乳汁分泌。一次注射１０、５０和１ ００μｍｏｌ／ｋｇ的ＮｉＣｌ２，４小时后大鼠血镍和乳汁镍浓度升高，乳汁／血浆镍浓度比为 ０．０２。血镍浓度在注射后４小时达到高峰，乳汁镍浓度在１２小时达到高峰，并维持高峰至２ ４小时。每天注射５０和１００μｍｏｌ／ｋｇ的ＮｉＣｌ２连续４天，乳汁／血浆镍浓度比提高 到０．１。乳鼠解剖见肝重量明显低于对照组。二、镍对睾丸和下丘脑一垂体一性腺轴作用１．睾 丸、精子。以１、５和１５ｍｇ／ｋｇ的ＮｉＣｌ２对昆明种雄性小鼠作腹腔注射，３５天后检查 发现，５和１５ｍｇ／ｋｇ组小鼠精子数量减少，精子活动率降低。三个组精子畸形率均明显高于 对照组，精子畸形９５％表现为头部畸形。三个组小鼠睾丸初级精母细胞性染色体早熟分离均非常 显著高于对照组，常染色体早熟分离改变不明显［８］。Ｌｉｎｄｅｍａｎｎ等以０．６６ｍｍｏ ｌ／Ｌ的ＮｉＳＯ４与公牛精子作体外培养，见精子活力随培养时间延长而逐渐减弱，活动节律不 对称，最终精子活力完全丧失。但活力丧失的精子其鞭毛尚保持有不对称的对机械刺激反应。显然 ，Ｎｉ２＋对精子能量代谢过程产生抑制，并损伤精子鞭毛轴丝［９］。以１０和２０ｍｇ／ｋｇ ＮｉＣｌ２连续５天作小鼠腹腔注射后，取睾丸作病理组织学及超微结构检查，见１０ｍｇ／ｋｇ 组睾丸曲细精管上皮中的精原细胞、精母细胞、以及各发育阶段的生精细胞有大小不等的空泡。曲 细精管内支持细胞胞浆中溶酶体数量增多，线粒体嵴肿胀。精母细胞核固缩，线粒体空化变性。精 子细胞顶体发育不良。精原细胞核膜不清，核固缩。２０ｍｇ／ｋｇ组曲细精管生精上皮弥漫性空 化，支持细胞胞浆有空泡，精原细胞皱缩、空化，精母细胞代偿性增大。超微结构表现除与１０ｍ ｇ／ｋｇ组相同外，尚有支持细胞线粒体空化；精母细胞核质空化，线粒体数量减少；精子细胞顶 体泡发育障碍且颗粒结构不清；部分精子头部顶体形状不规则［８］。然而，姜方旭等对１０～１ ２周龄的ＬＡＣＡ系雄性小鼠，分别作２０、３０和４０ｍｇ／ｋｇＮｉＣｌ２一次腹腔注射，于 注射后１２和２４小时解剖小鼠，取睾丸进行酶组织化学分析。虽然４０ｍｇ／ｋｇ组小鼠已有明 显的中毒症状，但各组小鼠睾丸曲细精管各部分（基底小室、围腔小室、晚期精子细胞）和间质细 胞中的ＤＩ－Ｉ（ＮＡＤＨ－黄递酶或Ⅰ型黄递酶），ＳＤＨ（琥珀酸脱氢酶），Ｍｇ２＋－ＡＴ －Ｐａｓｅ（Ｍｇ２＋－三磷酸腺苷酶），ＮＳＥ（非特异性酯酶），ＣＯ（细胞色素氧化酶）， ＨＫ（己糖激酶），５’－ＡＭＰａｓｅ（核苷酸酶）水平，均无明显改变［１０］。作者认为小 鼠睾丸不是ＮｉＣｌ２毒性的敏感器官。但实验未进行乳酸脱氢酶，葡萄糖－６－磷酸脱氢酶和酸 性磷酸酶活性观察。２．下丘脑－垂体－性腺轴。有关这方面的研究资料不多。Ｃｏｏｐｅｒ等以 ５０ｍｍｏｌ／ＬＮｉ２＋作大鼠垂体体外培养，发现Ｎｉ２＋对垂体黄体生成素（ＬＨ）和催乳 素（Ｐｒｌ）释放无明显影响［１１］。牛长时间摄食含较高浓度Ｎｉ２＋的饲料，则刺激垂体释 放生长激素、促甲状腺素、黄体生成素、促卵泡激素、促肾上腺皮质激素［１］。镍在一定浓度下 能干挠下丘脑－垂体－性腺轴的正常关系。三、镍的胚胎毒性和致畸胎作用用含亚致死浓度镍的水 饲养水蚤２１天，发现其新生雌性水蚤体长明显短于对照组，同一母体的仔水蚤体形大小不一［１ ２］。在鸡胚孵化的第０～４天，对气囊一次注射０．０２～０．７ｍｇ／卵的ＮｉＣｌ２，鸡胚 存活率明显降低，为４～９６％；畸形率增高，达２２～４８％［１３］。蟾蜍（Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ）胚胎发育期间接触ＮｉＣｌ２，可导致子代（蝌蚪）眼畸形，如视网膜、脉络膜脱 出和囊肿，视网膜色素上皮缺失，虹膜裂开，先天性白内障等［１４］。大鼠胚胎神经细胞体外培 养可见，Ｎｉ２＋对神经细胞的半数分化抑制浓度（ＩＣｄ５０）小于１μｇ／ｍｌ（１ｍｇ／Ｌ ），半数存活抑制浓度（ＩＣｖ５０）与ＩＣｄ５０比值（ｖ／ｄ）大于６．０，显示体外细胞致 畸活性［１５］。用含０．３４或０．６８ｍｍｏｌ／Ｌ６３ＮｉＣｌ２的血清作１０天龄大鼠胚 胎培养，２６小时后发现，０．６８ｍｍｏｌ／Ｌ组胎鼠生长迟缓，并有脑、尾畸形［６］。对妊 娠６～８天的大鼠作８～１６ｍｇ／ｋｇＮｉＣｌ２肌注，或妊娠期间饮用含ＮｉＣｌ２０．０１ ～１０ｍｇ／ｋｇ的水，基本不引起胚胎死亡和子代畸形，但子代体形小，且新生鼠死亡率高。对 妊娠第１～１１天的小鼠作１～７ｍｇ／ｋｇＮｉＣｌ２腹腔注射，可引起胚胎吸收，胎儿生长缓 慢，并有胎脑、眼、硬腭、骨骼肌畸形。地鼠妊娠８～１１天作静脉或腹腔注射Ｎｉ（Ｃ２Ｈ３Ｏ ２）２（醋酸镍）或ＮｉＣｌ２８～３０ｍｇ／ｋｇ，可引起胚胎死亡或子代发生关节强硬，畸形 足等。认为经腹腔注射Ｎｉ２＋４ｍｇ／ｋｇ是最大的致畸剂量［１６］。Ｎｉ２＋致胚胎毒性和 致畸作用研究报道很不一致，小鼠似乎比大鼠敏感。四、镍对人类生殖功能的影响正常人精子与Ｎ ｉＳＯ４体外培养，当Ｎｉ２＋终浓度为１０－４和２×１０－４ｍｏｌ时，培养１５０ｍｉｎ， 精子染色体畸变明显增高，分别为１５．４％和１６．８％；但精子存活率培养前后改变不大。当 ２×１０－４ｍｏｌ的Ｎｉ２＋与精子培养时间延长≥３６０ｍｉｎ，或１０－３和１０－２ｍｏ ｌＮｉ２＋与精子培养２０ｍｉｎ时，则精子存活率明显降低（Ｐ＜０．０５）。人精子和金黄地 鼠卵子与２×１０－４ｍｏｌ的Ｎｉ２＋培养１５０ｍｉｎ之后，再混合孵育２小时，人精子对金 黄地鼠卵子的穿透（受精）率与对照组比较无明显差异。实验表明，１０－４ｍｏｌ以上浓度的Ｎ ｉ２＋能诱发人精子染色体畸变，但Ｎｉ２＋浓度低于２×１０－４ｍｏｌ时，对人精子受精力和 存活率影响不明显。认为Ｎｉ２＋对人精子的作用主要表现为精子遗传物质的损伤，而对精子的受 精和生存能力无明显作用［１７］。Ｍｉｃｈａｅｌ等作Ｎｉ２＋与人精子培养，３小时后检查见 精子活动度为５５％，为实验前（７０％）的７８％，实验前后精子活力变化不大。这可能由于Ｎ ｉ２＋不影响精子的能量代谢［１８］。镍可以穿过人胎盘进入胎儿。已发现妊娠２２～４３周的 胎儿组织和脐带血中镍浓度与其接触镍的母体水平一致［１３］。Ｃｈａｓｈｓｃｈｉｎ等对镍（ ＮｉＳＯ４）精炼厂电解车间２３２名电解女工（平均尿镍１５．６μｇ／Ｌ）和１２４名电解净 化女工（平均尿镍１０．４μｇ／Ｌ）进行了流行病学调查，结果发现这些女工的受孕率为２９％ ，而非接触组人群为３９％。自然流产率为１５．９％，高于非接触组人群（８．５％），自然流 产相对危险度为１．８；先兆流产率为１７．２％，也高于非接触组人群（７．６％）。镍接触女 工子代畸形率为１７％，约为非接触组人群（６％）的３倍。子代全部畸形、心血管畸形和肌肉骨 骼畸形的相对危险度分别为２．９，６．１和１．９，均非常显著高于非接触组人群［１９］。用 正常人子宫肌组织分别与终浓度为０．４、０．８、１．６、３．２和６．４ｍｍｏｌ／Ｌ的Ｎｉ Ｃｌ２进行体外培养，结果可见，ＮｉＣｌ２明显抑制子宫肌自发收缩的强度和张力，其抑制程度 与Ｎｉ２＋浓度成正比。Ｎｉ２＋基本不影响子宫肌收缩频率。Ｎｉ２＋能明显抑制Ｃａ２＋引起 的子宫肌收缩反应，培养１５～３０ｍｉｎ，就降低６５～１０３％（Ｐ＜０．０１）。Ｎｉ２＋ 还能明显抑制催产素引起的依赖细胞内Ｃａ２＋性的子宫肌收缩，仅为正常的５５％，但对细胞外 Ｃａ２＋性的子宫肌收缩无影响［２０］。综上所述，镍对人和动物的生殖毒性作用是可以肯定的 。然而，以往研究对同种动物的观察结果不完全相同，人与动物的生殖功能损害表现也不尽一致。 雄性动物睾丸损害以支持细胞和线粒体改变显著，而人精子此方面影响则不明显。但人和动物精子 染色体均表现出明显的畸变率增加。此外，镍的生殖毒性研究资料尚不全面，还缺乏如下丘脑－垂 体－性腺轴（包括卵巢）损害、性激素改变的观察；对接触镍男工生育力和女工月经、以及其子代 远期生长发育状况等方面的流行病学调查资料仍很缺乏。因此，镍的生殖毒性作用机理尚未完全阐 明，有待深入研究。参考文献［１］冀元棠摘．镍－较新的微量营养元素．国外医学卫生学分册１ ９８６；１３（１）４０．［２］ＺｈａｎｇＱ．Ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｕｄｉｅｓｏｆｎｉｃｋｅｌ－ｉｎｄｕｃｅｄｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｓｙｔｉａｎｈａｍｓｔｅｒｅｍ－ｂｒｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．ＴｏｘｃｏｌｉｎＶｉｔｒｏ１９８８；２（４）３０３．［３］ＳｕｎｄｅｒｍａｎＦＪｒ．Ｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒ
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