间硝苯啶对兔和肾型高血压大鼠肺动脉的钙拮抗作用杨俭，饶曼人（南京医科大学心血管药理研究室 ，南京２１００２９）中国图书分类号Ｒ５５４．１０５；Ｒ９７２．３；Ｒ９７２．４提要间硝 苯啶（ｍ－Ｎｉｆ）和硝苯啶（Ｎｉｆ）对氯化钙所致正常家兔肺动脉环呈非竞争拮抗作用，ＰＤ ＇２分别为６．１４和５．９８。松弛兔肺动脉环收缩的ＩＣ５０分别为０．９３μｍｏｌ·Ｌ－ １和１．１３μｍｏｌ·Ｌ－１。肾型高血压大鼠肺动脉和主动脉对氯化钾的收缩反应明显增高（ Ｐ＜０．０１），ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ松弛未经治疗高血压大鼠肺动脉和主动脉的ＩＣ５０明显低 于正常大鼠，而松弛经治疗高血压大鼠肺动脉和主动脉的ＩＣ５０与正常大鼠比较无差异。提示： ｍ－Ｎｉｆ与Ｎｉｆ作用相似，ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ对未经治疗高血压大鼠肺动脉和主动脉的松弛 作用明显增大，而对经治疗高血压大鼠肺动脉和主动脉的松弛作用接近正常。关键词间硝苯啶；硝 苯啶；肺动脉；肾型高血压；松弛作用高血压常伴血管重构的改变［１，２］，长期服用钙拮抗剂 可扩张血管治疗高血压，亦可使血管病理改变减轻。间硝苯啶（ｍ－Ｎｉｆｉｄｉｐｉｎｅ，ｍ－ Ｎｉｆ）为本室研制的新药与硝苯啶（Ｎｉｆｉｄｉｐｉｎｅ，Ｎｉｆ）同属二氢吡啶类钙拮抗剂 。已证实ｍ－Ｎｉｆ具有较强的降压作用和钙拮抗作用［３，４］。本文比较了ｍ－Ｎｉｆ与Ｎｉ ｆ对正常家兔肺动脉的钙拮抗效力，并以肾型高血压大鼠为模型，观察高血压大鼠血管对ｍ－Ｎｉ ｆ的反应性，并与已知药Ｎｉｆ进行比较。１材料ｍ－Ｎｉｆ与Ｎｉｆ由天津药物研究院提供，用 前以无水乙醇、丙二醇、蒸馏水按３：７：１０配成１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１，避光冰箱保存，１ｗ ｋ内使用。２方法与结果离体血管环实验：将动物（兔、大鼠）击昏处死，迅速取出肺动脉或主动 脉，制成３～４ｍｍ宽的动脉环，套入固定器，悬吊于盛有２０ｍｌＫｒｅｂｓ液（ＰＨ７．２～ ７．４，３７．５±０．５℃，持续通入０．９５Ｏ２＋０．０５ＣＯ２）的离体器官浴槽中，静 息张力主动脉为１．５ｇ，肺动脉为１ｇ，动脉环收缩通过张力换能器记录于ＸＷＴ－２０４型台 式自动平衡仪，每２０ｍｉｎ换液一次，平衡２ｈ开始实验。２．１对氯化钙所致正常家兔肺动脉 环收缩的影响家兔肺动脉环置无钙Ｋｒｅｂｓ液中平衡２ｈ，换无钙高钾（６０ｍｍｏｌ·Ｌ－１ ）Ｋｒｅｂｓ液，使动脉环去极化，１０ｍｉｎ后，加入累积浓度氯化钙，比较给ｍ－Ｎｉｆ和Ｎ ｉｆ前后的氯化钙量效反应。结果ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ均非竞争性拮抗氯化钙收缩肺动脉环作用， 最大反应压低（见图１），ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ的ＰＤ＇２分别为６．１４±０．３９和５．９８ ±０．３７，两组比较无显著性差异。图１ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ对正常家兔肺动脉ＣａＣｌ２剂量 反应曲线的影响（○）对照组，（●）ｍ－ＮｉｆｏｒＮｉｆ１μｍｏｌ·Ｌ－１，Ａ：ｍ－Ｎｉ ｆ（ｎ＝６），Ｂ：Ｎｉｆ（ｎ＝６）．与对照组相比，Ｐ＜０．０１２．２ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ 抑制正常家兔肺动脉环浓度－效应曲线家兔肺动脉环在Ｋｒｅｂｓ液中平衡２ｈ，换入高钾（６０ ｍｍｏｌ·Ｌ－１）Ｋｒｅｂｓ液，使肺动脉环收缩达高峰并稳定，加入ｍ－Ｎｉｆ或Ｎｉｆ使浴 槽中累积浓度为０．００１μｍｏｌ·Ｌ－１、０．０１μｍｏｌ·Ｌ－１、１μｍｏｌ·Ｌ－１ ，每一浓度间隔１０ｍｉｎ，结果（见图２）江苏省职工医科大学药理室，南京２１００２９作者 简介：杨俭，女．３５岁，江苏职工医科大学药理室副主任；饶曼人，女，教授．博士生导师．研 究室主任ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ均可松弛肺动脉，ＩＣ５０分别为０．９３±０．５６μｍｏｌ·Ｌ －１、和１．１３±０．８６μｍｏｌ·Ｌ－１，两组比较无显著差异。图２ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ 松驰正常家兔肺动脉作用（○）ｍ－Ｎｉｆ（ｎ＝６），（●）Ｎｉｆ（ｎ＝６），ｍ－ＮｉｆＩ Ｃ５０＝０．９３±０．５６μｍｏｌ·Ｌ－１，ＮｉｆＩＣ５０＝１．１３±０．８９μｍｏｌ ·Ｌ－１２．３肾型高血压大鼠肺动脉和主动脉对ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ的反应高血压形成与分组： ＳＤ♂大鼠２７只，体重２３６±１０ｇ，分为高血压组（ｎ＝９），ｍ－Ｎｉｆ治疗组（ｎ＝９ ），Ｎｉｆ治疗组（ｎ＝９），戊巴比妥钠麻醉后，腹正中切开，将０．２ｍｍ直径的银夹夹住左 肾动脉，使左肾动脉狭窄（二肾一夹），并注射青霉素１．０×１０５ＩＵ，术后１５ｄ以后血压 逐渐升高，４２ｄ趋于稳定，高血压组不治疗，ｍ－Ｎｉｆ治疗组和Ｎｉｆ治疗组分别于ｄ２１开 始连续ｉｇ１０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１等剂量的ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ，给药后血压下降，给药后 ｄ３０开始做离体血管实验。正常对照组、高血压组、ｍ－Ｎｉｆ治疗组和Ｎｉｆ治疗组大鼠肺动 脉或主动脉环置于Ｋｒｅｂｓ液平衡２ｈ，换高钾（６０ｍｍｏｌ·Ｌ－１）Ｋｒｅｂｓ液使其收 缩达高峰并稳定，加入ｍ－Ｎｉｆ或Ｎｉｆ使槽内累积浓度为０．１ｎｍｏｌ·Ｌ－１、１ｎｍｏ ｌ·Ｌ－１、１０ｎｍｏｌ·Ｌ－１，每一浓度间隔１０ｍｉｎ。结果高血压大鼠肺动脉和主动脉 对氯化钾的最大收缩幅度为２２８．１７±８８．３３ｍｇ、３５５．３１±１１８．５９ｍｇ， 明显高于正常大鼠的１５６．１５±８８．２３ｍｇ（Ｐ＜０．０１，ｎ＝９）、１７６．３６± ６２．４９ｍｇ（Ｐ＜０．０１，ｎ＝８）。说明高血压大鼠肺动脉和主动脉对氯化钾收缩反应增 强。ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ松弛高血压大鼠肺动脉和主动脉的ＩＣ５０明显低于它们对正常大鼠的肺 动脉和主动脉的ＩＣ５０（见表１、表２），而ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ对经ｍ－Ｎｉｆ或Ｎｉｆ治疗 组大鼠肺动脉和主动脉的ＩＣ５０与它们对正常大鼠肺动脉和主动脉的ＩＣ５０无明显区别，而与 高血压大鼠比较则有明显区别，说明经过ｍ－Ｎｉｆ等钙拮抗剂治疗后，高血压大鼠肺动脉和主动 脉的反应性有部分恢复。表１ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ对高血压大鼠和治疗后高血压大鼠肺动脉的松弛 作用ｎ＝４～９，与对照组相比，Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１；与经治疗高血压组相比，Ｐ＜０ ．０５，Ｐ＜０．０１表２ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ对高血压大鼠和治疗后高血压大鼠主动脉的松弛作 用ｎ＝５～９，与对照组相比，Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１；与经治疗高血压组相比，Ｐ＜０． ０１３讨论本研究发现ｍ－Ｎｉｆ对正常家兔肺动脉的钙拮抗作用及松弛兔肺动脉作用与Ｎｉｆ相 似，主要抑制电压依赖Ｃａ２＋通道（ＰＤＣｓ），这与其对兔主动脉的作用是一致的［３］。肾 型高血压大鼠肺动脉及主动脉对氯化钾的收缩反应明显高于正常大鼠，可能由于肾型高血压大鼠因 后负荷增加，其血管重构、钙内流增多所致。ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ对未经治疗高血压大鼠的主动脉 和肺动脉的松弛作用增加，可能与高血压后的血管重构，增加硝苯啶阻滞Ｃａ２＋通道（ＮＲ－Ｃ ａ２＋－Ｃｈａｎｎｅｌ）［５］，使高血压动物血管对ｍ－Ｎｉｆ等钙拮抗剂更敏感有关，这也 是ｍ－Ｎｉｆ等对正常动物降压效果差，而对高血压动物降压作用强的原因之一。经ｍ－Ｎｉｆ、 Ｎｉｆ治疗一个月后的高血压大鼠，其肺动脉和主动脉对ｍ－Ｎｉｆ和Ｎｉｆ的松弛反应较未治疗 高血压大鼠降低，并接近正常，说明ｍ－Ｎｉｆ等钙拮抗剂可使高血压大鼠血管反应性部分恢复。 参考文献｜｜１ＦｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎＡ．ＦｒｅｙＭ，Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ－Ｇｒｕ ｎＧ．Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅａｎｄａｒｔｅｒｉａｌａｎｔｉｃａｌｃｉｎｏｔｉ ｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃａｌｃｉｕｍａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．ＡｎＪＣａｒｄｉｏｌ，１９８ ６；５７：（７）：１Ｄ～１０Ｄ２ＨａｄｒａｖａＶ，ＴｒｅｍｂｌａｙＪ．ＨａｍｅｔＰ．Ａ ｂｒｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎｇｒｏｗｔｈｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆａｏｒｔｉｃ ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓｉｎｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖ ｅｒａｔｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９８９；１３：５８９～９７３饶曼人．间硝苯啶与 硝苯啶对离体心脏血管钙拮抗作用的比较研究．药学学报．１９８６；２１（５）：３２１～５４ 饶曼人．间硝苯啶，硝苯啶与尼群地平对动物降压作用的比较研究．药学学报，１９８７；２２（ ８）：５７０５ＫａｚｕｙｏｓｈｉＫ，ＹｏｓｈｉｎｏｂｕＡ．ＨａｃｈｉｒｏＵ，Ｈｉｒｏｓ ｈｉＪ．Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔＣａ２＋－ｉｎｄｕｃｅｄｃｏｎｔｒａｃ ｔｉｏｎｉｎｔａｉｌａｒｔｅｒｙｏｆｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔｓ．ＬｉｆｅＳｅｔ，１９９２；５（９）：６９５～７０２Ｃａｌｃｉｕｍ－ａｎｔａｇ ｏｎｉｓｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍ－ｎｉｆｄｉｐｉｎｅｏｎｉｓｏｌａｔｅｄｐｕｌｍｏｎ ａｒｙａｒｔｅｒｙｏｆｒａｂｂｉｔｓａｎｄｒｅｎｏｖａｓｃｕｌａｒｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉ ｖｅｒａｔｓ￥ＹＡＮＧＪｉａｎ；ＲＡＯＭｅｎ－Ｒｅｎ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄ ｉｖａｓｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓ ｉｔｙ．Ｎａｎｊｉｎｇ，２１００２９）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎｉｓｏｌａｔｅｄｒａｂｂｉ ｔｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｍｎｉｆｉｄｉＰｉｎｅ（ｍ－Ｎｉｆ）ａｎｄｎｉｆｉｄｉ Ｐｉｎｅ（Ｎｉｆ）ｉｎｈｉｂｉｔｅｄｔｈｅｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｃａ ｌｃｉｕｍａｎｄｓｈｉｆｔｅｄｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｐｏｎｓｅｃｕｒ ｖｅｎｏｎｐａｒａｌｌｅｌｙｔｏｒｉｇｈｔ．ＴｈｅｖａｌｕｅｓｏｆＰＤ＇２ａｒｅ６．１ ４ａｎｄ５．８９，ＩＣ５０ｖａｌｕｅｓａｒｅ０．９３μｍｏｌ·Ｌ－１ａｎｄ１．１３μｍｏｌ·Ｌ１１ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｉｎｉｓｏｌａｔｅｄｒａｔｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙａｎｄａｏｒｔａ，ｔｈｅｒｅｓｐｏｎｅｓｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙａｎｄａｏｒｔａｔｏＫＣｌａｒｅｈｉｇｈｅｒｉｎｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｔｈａｎｉｎｎｏｒ
More abstracts about the 间硝苯啶对兔和肾型高血压大鼠肺动脉的钙拮抗作用