对受体的分析，一方面药理学观点认为受体主要是药物作用位点，因此，受体根据药物作用分类；另 一方面，生物化学进展认为受体作为细胞的分子成分，参与信息从细胞外传向细胞内，并引起功能 上的相应变化。DNA克隆和顺序分析技术的结合，已表明受体组成许多蛋白质家族。这些蛋白质 有共同结构，在许多情况下，又表现出广泛的分子多样性（从基因上讲），例如G蛋白偶联受体， 递质门控离子通道和受体酪氨酸激酶是具有相似的整体结构和功能特点的分子。生物胺可以作为一 个有代表性的例子，它是广泛分布的化合物，在所有后生动物甚至一些单核细胞原生质中起神经递 质的作用。它们主要作用于G蛋白偶联受体。在哺乳动物中，对生物胺受体家族已鉴定出三种肾上 腺素受体（。l，QZ，肝肾上腺素受体），每种至少包括3个亚型，2个多巴胺受体（DI，D Z），各有至少2个或者3个亚型，以及5一羟色胺（5－HT）激活的至少11个受体亚型，它 们也分属于几种不同的类别。1受体进化为蛋白质家族造成基因家族多样性的原因主要有两个：首 先是变异的基因复制。基因复制后未经修补的点突变造成基因漂移，导致两个不同担相似的姐妹基 因。在大多数情况下，这些随机突变导致的假基因会被逐渐消除。但少数情况下，由复制基因编码 的两个受体表现出不同的生物学特点，被保留作为表达基因，即产生平行基因（P8ralog0 USgggg）。这些平行基因能编码不同的具有新功能的受体亚型。此外，动物种居间的不同也 造成基因多样性。在同种生物中，对于某一基因，随机基因漂移和个体杂交仅允许一小部分等位基 因固定，限制了基因多样性。而且基因复制产生的分子多样性只提供同一种群内不同个体间的受体 多样性。但是当两种动物种清从共同的祖先分化后，它们彼此会从基因上越来越分离。因此开始同 样的基因逐渐积累中性突变，从一个种属变到另一个稍微不同的种属。这时形成的两个同源基因能 编码不同种属中相同的受体亚型。换句话说，基因复制提供了受体的类型和亚型，而种属分化提供 了同源受体（指不同种居间的同源）。从种系发生的观点看，平行基因比同源基因分化早，除非在 大量功能趋同或基因均一化的情况下，同源基因比平行基因表现较高程度的顺序同一性。最后，在 某一种属中，蛋白质家族的每个成员都具有更近起源的基因多样性，而且多样性代表了顺序的随机 改变。这三种顺序改变有同样的基因起源，但在不同时间上起作用。2化合物能在多大程在上区分 受体亚型？研究受体作用定量关系的科学家们已经碰到一些问杨。主要是：（l）在药理学分类上 完全避免偶然性与迂回性是很困难的，一方面，受体亚型的鉴定依赖于特异性的化合物，另一方面 ，化合物要根据它对已鉴定受体的活性加以区别；化合物通常根据已经存在的种类来设计，因此限 制了完全新型化合物的发展；（2）药物亲和力、效力、效能的定量依赖于动物种系和所应用的实 验系统。然而由于实际原因，研究受体的结构一活性关系的主要实验方法是通过不同种类化合物准 确测定受体的活化与阻断作用。在生物胺一G蛋白仍联受体中，配体结合位点嵌在细胞膜中，围在 7个a螺旋跨膜结构内。定点突变和受体嵌合体的结构有助于理解激动剂或持抗剂怎样与受体位点 上的一小部分氨基酸结合。在受体家族中，一方面，配体与受体以及受体与G蛋白的相互作用是普 遍存在的模式，且它们之间存在严格的保守性。另一方面，在递质、受体和G蛋白之间存在分子细 节的大量多样性。在基因复制（平行受体即受体亚型）或种系形成（同源受体）中，基因会变化， 化合物就会以前所未有的方式与多样性的受体相互作用。因此，寻找可以区分受体类型、亚型、种 属同源受体或人类受体多样性的药物是可能的。所有这些情况都存在于生物胺受体的配体。一些化 合物能与不同种属的受体结合，同时能区分种属同源受体。一个突出的例子是生物胺受体第7个跨 膜区（TM7）的门冬酸胺残基。当把a。一肾上腺素受体TM7中的门冬酸胺换成苯丙氨酸，它 将与p受体的措抗剂结合而不与肾上腺素结合。因此个别氨基酸的变化，可以导致同源受体的药理 学差异。而动物在进化过程中，因为它们的顺序经过长期不同功能制约已经分化，尽管它们与同种 递质结合，非脊椎动物的生物胺受体表现出与哺乳动物不同的药理学特性。简而言之，并不是因为 两种不同药物能区分出受体，它们就相当于不同亚型，而是因为受体亚型有不同的顺序，它有可能 找到不同的配体。3爱你多样性与拍脑伯号挂导受体具有分子多样性，细胞信号转导也有相应的多 样性。正如许多学者强调的，激动剂的效力和效能依赖于受体G蛋白的相互作用，即受体、G蛋白 、细胞效应分子间的别构作用。许多实验证明，某一生物胺受体对G蛋白没有严格的特异性，并且 可以活化不止一种G蛋白。另外，生物胺受体胞质样不仅与不同G蛋白结合，也与其它调节因子如 各种激酶、细胞骨架等相互作用。因此各种受体亚型根据相应的细胞功能可以表现出不同的特性。 p受体亚型以不同速率聪敏正说明这一点。受体一G蛋白偶联对结构的要求没有识别阶段严格，这 对理解生物胺受体进化过程具有重要意义。尤其是组织特异性表达发生改变并不导致功能的丧失， 因为受体在新的表达位置能与至少一种G蛋白相互作用。由此可见，受体的表达调节发生变化后的 基因复制，在生物胺受体家族的多样化及其“新功能”的发展中最一个重要机制。正如受体亚型， 如。1一和QZ一肾上腺素受体亚型或多巴胺受体亚型表现出不同的组织分布模式。4分于种系发 生与受体分类新概念的形成使科学家重新思考受体的分类和命名。Darwin与Hennig提 出的自然分类法指出区分受体种类和性质的最好方法是参照它们的进化历史。更准确地说，基因和 蛋白质的原始顺序反映了进化中产生分子多样性的遗传事件。因为受体活动的整个范围依赖于氨基 酸的空间排列，所以氨基酸顺序包含了受体活性的绝大部分信息。因此可以推测，分析受体顺序能 得到不同受体亚型的特性，并可以在更广泛的基础上而不仅通过药物作用区分受体亚型。表型分类 法或建立在顺序对照基础上的树系分类法可构成一棵树，从本质上讲，是按照它们结构异同的分子 顺序分类。树上受体间同源部分以分枝形式表示，并提供受体结构的相互关系。如果分子顺序以规 律的速度进化，没有诸如大量基因趋同或重组这些掩盖分子真正进化历史的事件，这个树形图就可 以作为基因家族的种系发生图。种系发生的分类方法有如下优点：它仅是事实，每次出现新的顺序 ，都可以更改；它可以区分真正的受体亚型和种属同源受体间的差别，有助于受体命名。10种生 物胺受体（a；，a。，肝肾上腺素受体，Dl，D。多巴胺受体，5－HT；，5－HT。，5 －HT；，5－HT，受体和H。组胺受体）大部分已通过药理学方法鉴定，化合物区分受体的药 理学方法依赖于结构决定簇，而结构决定簇也用于种系发生分类方法。从树形图上可以看到，与同 种递质结合的受体亚型，其亲缘关系并不比它们与其它种类受体的关系密切（例如a；与a。，D ；与DZ）。这可能意味着接受同种递质的受体，其分化是古老的或者这几种受体的来源基因独立 分化，并且趋向于被同种递质活化。当根据核酸顺序或整个蛋白质的一小部分顺序描绘出其它树形 图时，它们仍广泛地相似。换句话讲，顺序的所有部分证明了同一种进化历史。因此，趋同现象（ 指结合同种内源性递质或同种G蛋白的能力）并不是问题，它不与种系发生的分类效能相冲突。5 分子种系发生的局限因为树的结构依赖于顺序异同的分析，它分类的能力（指尽可能遵循顺序关系 的能力）依赖于一个信号：在顺序中由相应数量的氨基酸替换造成的噪音率。基因比较的信息会被 顺序中信息位置的数量及可比较顺序的数量所限制。两个主要现象即顺序相似性的饱和及基因顺序 进化率的差异可能削弱种系发生的分类效能。当顺序相似性低时易达到饱和，此时不可能揭开树的 真面目，因为用不同的分析方法，树形图差异很大。还可以用其它标准简化分类，例如内含子的数 量和位置、染色体的位置等。但目前这些信息很少且不准确，迅速发展的染色体组分析方法也许会 有很大帮助。另外，在足够长的时间内，顺序进化率的不同会大大改变树形图。在生物胺受体家族 中不存在分子钟，当进化率高时，相应顺序或顺序组的分枝点将处于树的“早期”，因此这种方法 不易区别是快速进化还是顺序的早期分化。例如，目前很难肯定哺乳动物的D。受体有早期分化， 因为它在哺乳动物中以很快的速度进化。这些问题只能通过在大量动物种属中克隆同源受体才能解 决，而且这些动物种属的分化发生在重要的地质年代。6ffi体种系发生与生理限制种系发生一 方面研究基因多样性的实质，另一方面研究生理限制的实质，此种限制造成G蛋白偶联受体家族相 似的顺序，并在后生动物体内有不同水平的表现。在细胞水平，受体分子必须嵌入或折叠入细胞膜 ，这样才能在细胞外表面上与内源性配体结合。另外，把外界信息转给膜相关成分引起别构效应时 ，也需要严格的要求。当这个要求满足后，可以发生某种程度的顺序变化而改变受体的活性。但细 胞活性变化必须与邻近细胞或者在功能网络中相关细胞的生物学活性～致。这种较高水平的限制具 有重要意义，如在一些基因家族（包括受体）成员中，顺序分化比神经系统的分化低，因此很可能 转录调节的变化是基因复制历史上的重要事件，这种变化不但影响蛋白质的数量而且影响它的空间 构型。最后，受体的功能特性及与它们相关的分子将会影响特异的生理过程，可能为整个有机体提 供适应性优势，这也是分子进展在生理学和药理学研究领域的意义。7结论G蛋白偶联受体是一组 相互作用的分子形成的跨膜成分，能够引起细胞反应，它的历史在脊椎动物和非脊椎动物中都是漫长而复杂的。如今对人类遗传学和基因敲除的研究正盛行，此时在脊椎动物种系发生中，需要更深刻地理解受体的多样性在生理学上的反映。这可以通过比较生物学的方法实现。从药理学角度，广义的药理学资料（亲和力、效力、效能）和受体结构的关系不是直接的，受体如生物胺受体很难用
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