氟喹诺酮类抗菌药的药理及临床研究进展冯鸣燕，冯高闳（暨南大学附属华桥医院，广州５１０６３ ２江西医学院药理教研室）自７０年代在喹诺酮分子中的６位引入氟、７位引入哌嗪获得氟喹诺酮 类合成抗菌药后，迄今陆续开发出该类药物依诺沙星（氟啶酸Ｅｎｏｘａｃｉｎ，ＥＮＸ）、诺氟 沙星（氟哌酸Ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ，ＮＦＬＸ）、培氟沙星（甲氟哌酸Ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ ，ＰＦＬＸ）、氧氟沙星（氟嗪酸Ｏｆｌｏｘａｃｉｎ，ＯＦＬＸ）、环丙沙星（环丙氟哌酸Ｃｉ ｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ，ＣＰＦＬＸ）、左氟沙星（左旋氟嗪酸Ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ，Ｌ －ＯＦＬＸ）、洛美沙星（Ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ，ＬＦＬＸ）等。相继上市的有：妥舒沙星 （Ｔｏ－ｓｕｌｆｏｘａｃｉｎ，ＴＳＬＸ）、氟星沙星（Ｆｌｅｒｏｘａｃｉｎ，ＦＬＲＸ）、 阿米沙星（Ａｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ，ＡＦＸ）、替马沙星（Ｔｅｍａｌｆｌｏｘａｃｉｎ，ＴＭ ＬＸ）、司氟沙星（Ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ，ＳＰＦＸ）、格雷沙星（Ｇｒｅｐａｆｌｏｘａ ｃｉｎ，ＯＰＣ－１７１１６）、克林沙星（Ｃｌｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、芦氟沙星（Ｒｕｆ ｌｏｘａｃｉｎ）、西诺沙星（Ｃｉｎｏｘａｃｉｎ）等。该类药物的研究，已成为抗感染化疗药 物研究中最活跃的领域之一，倍受世界医药界的瞩目。本文对氟喹诺酮类药物药理及临床应用研究 目前的进展作一概述。１药理及临床１．１诺氟沙星１．１．１抗菌作用通过抑制细菌ＤＮＡ合成 体系中ＤＮＡ旋转酶，而抑制ＤＮＡ的合成，从而导致细菌死亡。本品对革兰氏阴性菌特别是绿脓 杆菌具有很强的抗菌作用［１］，对革兰氏阳性茵的作用也明显强于吡哌酸，如金黄色葡萄球菌、 链球菌、肺炎双球菌、粪链球菌及厌氧菌等。对革兰氏阴性菌如大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、 淋球菌、沙雷氏菌抗菌作用也强，对许多耐药菌有效，与抗生素及其它抗菌药之间无交叉耐药性。 与β－内酰胺抗生素联合应用，对多数细菌呈协同作用，而无桔抗作用，口服后可迅速吸收，分布 较好，血浆蛋白结合率为１４％～２０％，半衰期３．５小时，在体内几乎不被代谢，大部分（８ ０％～９０％）以原形从尿排出，尿中浓度超过血浆浓度百倍以上，连续给药无蓄积作用［２］。 １．１．２临床应用适应证为尿路感染、上呼吸道感染、皮肤感染及肠道、胆道和妇科感染。用量 ：一般用量１００～２００ｍｇ，每日３～４次，重症可４００ｍｇ一次，每天４次，儿童酌减。 对淋病的治疗量为８００ｍｇ，一次口服，疗效９８％～１００％。对伤寒有效治疗量为每次４０ ０ｍｇ，每日３～４次，待退热后剂量减半继续服用，７天停药，疗效满意。１．１．３不良反应 不良反应少而轻，３２１５例病人中，副作用发生率为４．４％，包括胃部不适、厌食、恶心、偶 见头痛、晕眩和皮疹。本药与呋喃妥英可产生相互桔抗作用，抗酸药可减弱本药的吸收。本品可加 强茶碱的作用。１．２氧氟沙星１．２．１作用和用途本品由于喹诺酮上有恶嗪环因而水溶性比其 它喹诺酮高出１０倍以上，由于含氟而提高了它对菌体膜的透过性，可以进入菌体，对细菌的ＤＮ Ａ旋转酶发挥更强的作用而使细菌失活［３］，抗菌谱更广，有杀菌溶茵作用。敏感细菌包括需氧 性革兰氏阳性菌、阴性菌，还有一部分厌氧菌、军团病菌属：支原体等。对结核杆菌也有抗菌作用 ，对伤寒杆菌的抑菌率大于９０％［４］。适应证为敏感菌所致的下呼吸道、泌尿生殖系统、消化 系统和皮肤软组织急慢性感染，淋球菌、沙眼衣原体所致的尿道炎、宫颈炎。口服成人一般用量为 每日３００～６００ｍｇ，分２～３次服用。本品每日８００ｍｇ对茶碱代谢清除率无影响，故二 药在慢性阻塞性肺部疾患时可联合应用［１５，１７］。１．２．２注意事项禁用于对该药有过敏 史和肾功能严重受损的病人；妊娠、授乳妇女及小儿避免使用；同时服用含铝或镁的抗酸剂将显著 降低本品的生物利用度，故应避免合用。副作用有皮肤过敏、消化道反应、失眠和头痛，但少而轻 ［８５］。１．３环丙沙星１．３．１作用和用途抗菌谱广，抗菌活性强，对肺炎军团菌及弯曲菌 亦有效。对绿脓杆菌的活性最强。已广泛用于金黄色葡萄球菌的治疗，且对结核杆菌及麻风分枝杆 菌也有强大的抗菌作用。对耐药绿脓杆菌、甲氧西林耐药金葡菌产青霉素酶淋球茵、产酶流感杆菌 、耐氨基甙类、第三代头孢菌素的细菌对本品仍敏感。本品口服吸收迅速，血浆半衰期为３．６小 时。本品可供口服，也可静脉注射［６］。静注与口服疗效相似。本品在体内分布广。脑以外的其 它组织中均有较高浓度，肝和肾浓度最高，其次为心、肺、脾和前列腺等。临床主要用于呼吸道、 泌尿系统、肠道、胆道、性器官、皮肤与软组织、骨与关节感染和全身绿脓杆菌感染，败血症，菌 血症等。且是难治性慢性囊性纤维化（肺部）的特效药物。用量为２００～５００ｍｇ一次，每日 ２次（口服），静注：用于尿道感染，一次１００ｍｇ，１Ｈ２次；用于其它感染，一次２００ｍ ｇ，１日２次。绿脓杆菌感染和葡萄球菌感染或免疫受损者可用每次３００ｍｇ，每日２次，肾功 能严重损害者（肌酐清除率≤２０ｍｌ／ｍｉｎ）剂量应减半。１．３．２不良反应和注意事项禁 用于孕妇、儿童。不良反应少，包括恶心、呕吐、腹泻、眩晕、头痛、皮疹，偶见谷丙转氨酶升高 。与茶碱类药物合用，可见血浆茶碱浓度升高。１．４司氟沙星１．４．１抗菌作用及用途本品抗 菌谱广，抗菌活性强，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及厌氧菌均有广谱强效的抗菌作用。特别是 对现有新喹诺酮类药物抗菌作用弱的肺炎球菌、衣原体、支原体、结核杆菌及非典型抗酸茵也显示 出强大的抗菌活性。本品对革兰氏阳性菌及厌氧菌的作用为环丙沙星等的３～３２倍。在体外已证 明本品对结核分支杆菌和禽分支杆菌的活性是氟喹诺酮类药物中最强者［７］，尤其是对肺炎链球 菌具有较强活性。本品血清半衰期为１６小时。适用于呼吸道、泌尿道、消化系统、皮肤软组织、 眼、口腔等各种感染［８］。用法为成人每日分１～２次口服司氟沙星１００～３００ｍｇ，根据 感染的种类及症状可适当增减。１．４．２不良反应与注意事项主要不良反应为恶心、呕吐、胃部 不适、食欲不振等消化系症状，皮疹、光过敏、瘙痒感等症状，均不严重。对本品有过敏史者、重 度肾功能不全者禁用。２新适应证２．１腹泻各种氟喹诺酮类药治疗腹泻均有效，可用于治疗产生 内毒素的大肠杆菌、沙门氏菌及痢疾杆菌所引起的腹泻。２．２淋球茵感染氧氟沙星治疗淋球菌和 非淋球菌男子尿道感染和女子子宫颈炎有效，环丙沙星、氧氟沙星与甲硝唑联用对大多数生殖器病 原菌有效。２．３皮肤感染环丙沙垦和氧氟沙星治疗皮肤感染如β－内酰肢抗生素一样有效。２． ４髋替代术术后感染应用氧氟沙垦对大多数引起术后感染的病原菌有抑制效果［９］。２．５白细 胞减少者发热环丙沙星或氧氟沙星加氧哌嗪青霉素治疗白细胞减少者的发热比氨基忒类抗生素加β －内酰胺抗生素或万古霉素加氨基甙类抗生素有效。曾报道单用口服４００ｍｇ，每日２次的疗法 与使用青霉素类的疗法比较，效果无显著差别［１０］。２．６麻风动物试验表明氧氟沙星抗麻风 杆菌活性仅次于利福平，认为喹诺酮类与氨苯矾、氯法齐明相比，能更快地杀灭对利福平具耐药性 细菌的任何变异菌株。曾测试了氧氟沙星和培氟沙星，发现前者活性较强［１１］。２．７肠伤寒 应用氧氟沙星每日２欢，每次２００ｍｇ，治疗经血培养确诊的肠伤寒２８例，平均疗程８．６± ２．７天，另用诺氟沙星治疗２８例做对照，剂量每日３次，每次３００～４００ｍｇ，平均疗程 １８±４天，且氧氟沙垦有效率为１００％，优于诺氟沙星组８２％（Ｐ＜０．０５），提示短程 氧氟沙星治疗伤寒更为有效。此外有用诺氟沙星和磷霉素钙联合治疗耐药伤寒，发现治愈率较高。 根据药理机制，诺氟沙星阻碍细菌ＤＮＡ复制，磷霉素抑制细菌细胞壁的合成，两药联用起双重杀 菌作用，且磷霉素可进入网状内皮组织，杀灭残余伤寒杆菌，是不易复发的重要原因［１２］。２ ．８ＨＩＶ感染并菌血症曾报道环丙沙星对４例艾滋病毒合并沙门杆菌感染的菌血症病人能遏止菌 血症症状，优于抗生素治疗［１３］。２．９其他研究表明，氧氟沙星静脉注射对已有抗生素如β －内酰胺抗生素失败或对β－内酰肢过敏的严重呼吸道感染、复杂尿路感染、关节和骨髓感染、肠 炎、败血症等均有良效［１４］。１９９１年初美国批准环丙沙星静脉剂上市，并提倡用其替代第 三代头孢菌素、氨基甙类抗菌素治疗严重感染，成为重要的急救药物［１５］。静脉给以４００ｍ ｇ氧氟沙星后，在脑脊液中浓度为２μｇ／ｍｌ，并适用于治疗某些肠菌感染。氟罗沙星已在瑞士 上市，有口服和注射剂，适用于尿路感染、慢性支气管炎急性发作、无并发症的淋病及细菌性感染 ［１６］。氧氟沙星具有较高的亲脂性，转运性良好，在体液中的渗透性优于环丙沙星。国内研究 表明，氟喹诺酮类静脉剂在治疗严重多级耐药菌感染方面具有重要价值。可缩短疗程，减少住院期 。但考虑到该类药物的副作用，在病情得到控制后，应立即改为口服治疗［１７］。３不良反应和 注意事项由于本类制剂能抑制幼鼠胚胎中的软骨、肢体等生长，故孕妇、哺乳期妇女及小儿应慎用 或禁用。本类药品具有中枢神经刺激作用，故患有中枢神经系统疾病者如严重脑动脉硬化，癫痫患 者应慎用，口服大剂量给药时，应多饮水，注意结晶尿，并避免过度碱化尿液。氟喹诺酮类药物的 抗菌作用研究，近十年取得了重大进展。它们是治疗各种病原菌引起的严重感染包括局部感染的最 有效药物，尤其是对多级耐药菌引起的感染，均高度有效。其特点：（１）抗菌谱广，对革兰氏阴 性菌的活性超过大多数已有的药物；（２）具杀菌作用；（３）口服具高度活性（通常接近胃肠外给药的活性）；（４）生物利用度高；（５）具最适的药代动力学性质，包括对器官、组织、体液及微生物和菌细胞均具良好的渗透性；（６）良好的耐受性和相当低的毒性，临床应用广，是一类很有发展前途的新抗菌药。４参考文献｜｜１王金生，等译，氟喹诺酮类药物治疗绿脓杆菌感染。
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