群体药代动力学(Population Pharmacoki.netics)较经典药代动力学(Classical Pharma.cokinetics)是一年轻的药学分支学科,它的发展仅有十几年的历史。sheiner等将经典的药代动力学模型与群体统计学模型(Population Statis.tical Model)结合起来,提供了群体药代动力学理论‘卜‘。,主要研究人体药代动力学参数的群体 值,再结合病人的个体信息的反馈,得到病人的个体药代动力学参数,以优化给药方案,指导临床个体化用药。1清除率概念在药代动力学中的应用药物从人体内清除是多途径的。通常是以肾清除和肝清除为主。当一个药物经主要的代谢途径消除时 ,病人间消除的个体差异是普遍存在的。药物主要以肾排泄消除时,则肌酐清除率以及血清肌酐浓 度可用于评价病人的肾功能,并可以用来估算药物的清除率(c1)和半衰其(t-,z),因为肾清除直接与肌酐清除率(clcr)成正比:K:a·C1cr+knr (1) 用K对Clcr作图可以得到一条直线‘¨。 血清肌酐浓度Cc与肌酐清除率又有以下关系: cc=去生 (2) ’ 根据(1),(2)两式可获得: K:婴+knr (3) 由于K:O.693/t,,2因此可以获如下t m与肌酐浓度的双倒数关系式”。:毛=微+溉(4)t1/2—0.693Cc。O.693”’式中PR为内源性肌酐生成速度,knr为肾消除速率常数,a为系数。 病人的血清叽酐浓度与年龄,性别,体重等个体信息有关系,Jones和Perr论r导出它们问的关系式‘¨。 cb蝌甏掣 (5) 式中bw为体重(kg).y为年龄(岁),对于女性则上式右边乘以0.85为其肌酐清除率Clcr。 卡那霉素半衰期与肌酐清除率关系见表1。表l卡那霉素的半衰期与肌酐浓度等的因素关系<8’年龄(y)CIcr(ml/min) cc(mg%) t 1/2(min) 因此一旦直接测出血清肌酐浓度,估箅出肌酐清除率.就可以得到药物的消除速率常数(K)或C1。确定K和Cl参数后,就可以计算维持剂量和负荷剂量,为实现给药方案个体f{二提供依据。维持剂量(Do)和负荷剂量(D0’)按下式计算:Do=串=畿 (6)№。—i一。丁面际kbJ(Do。)=x·—————三——一(7) 1.exp(一0.693r/t1/2) 式中三为平均稳态浓度。r为给间期,cl为药物清除率,Vd为分布容积,F为吸收分数.2 估算群体药代动力学参数的基本方法2.1 NPD法(单纯聚塞法) 一组受试者服用某药后,分别在相同时间点采血样,测定血药浓度,取其平均值,然后再用药代模型 进行c—t曲线拟合,求算出各项药代动力参数。本法不足之处:(1)不能反映个体间变异;(2)参数估算值比较粗略。2.2Ts法(二步法) 对一组受试者的各个c一t数据进行c—t曲线拟合,求算出各项药代 动力学参数,再求算其平均值和标准差。本法优 于NPD法:(1)参数反映出个体问变异:(2)个 体间变异不仅来源于生物学,也来原于方法学的 误差;(3)由于前二个原因,其个体间变异往他 比NONMEM法高。 2.3 NONMEM法(一步法) 为采用诈线性 混合效应模型(nonlinear mixed effect model)的 一步法.本法既优于NPD法又优于TS法.(1) 病例数多,代表性强,采血点少(2—3点),临床 易于接受,(3)不同年龄,病理分组区别,所得参 数更能反映生理病理因素的影响,对临床给药方 案个体化有帮助。因此以下重点介绍一步法的 基本做法。 2.3.1 确定药代动力学模型 根据某药已知的 文献结果及给药方法,确定一个药代动力学模 型。 2.3.2 确定统计模型 采用混合效应模型。既 考虑到固定效应(fixed effect)如生理病理效应 的影响,又考虑到随机效应(random effect),个 体间(inter一)和个体内(intra一)变异的影响 ;个体药代动力学参数在群体参数附近随机偏 离。‘ K aj=Ka+叼Kaj Kej=Ke+叼Kej (8) Vdj=Vd+1jKdj 2.3.3预测药代动力学参数应用Clcr去计算药物的cl,Vd,K及t-,z等参数。C】_Ck(mj/min)靠(L/h) (9)Vd=0.25×IBW+O.1(BW—IBW) (L)(10)K。Cl/Vd (h一’) (11)tl/2。0.693/K (h) (12) 以上各式中,除已说明的外,Bw为实际体重,IBw为理想体重。2.3.4 用两点实测血药浓度计算实际药代动力学参数如为静脉注射给药时,因为logC=l。gC0一靠 (13)K。去×In岂 (14)由(13)式求得C0,再根据给药剂量(D)求vdv(1=罢 …)2。3.5 比较 预删参数‘j吏洲芩数比较,发m其差肄≮观律。3 群体药代动力学的应用 曾衍霖曾nlf{,闫临味药理杂志卜介i“j’“协药代动力学及其参数三种估算方法‘州。以nj陈刚,夏东亚和李珍等发表了一螋研究结求‘”。“, 与传统方法比较,有更好的参数f『i并能力,而且能处理临床药物监测巾收集的:IF均匀的零散 咖J药浓度数据,便于开展临床药学研究。其研究可归纳以下方面:(1)群体药代动力学参数结 合个体血药浓度的反溃,得到病人个体药代动力学参数,以优化给药方案,指导个体化川药.如应 用cl,Vd,K等参数,估算维持利鼍(Do)和负荷量(r)o’)(见公式(6)和(7) )。(2)在连续给药方案【l{|,利用cl,Vd,K等参数,确定或预测隐态浓度,确定给 药时间间隔。(3)国外已有商品软件如NONMEM程序可应用,如无软件,自行计算也很简便 ,因为所用公式计算一般不链杂。(4)从文献来看国外在群体药代动力学参数佶尊方面有一定的 成功经验,如地高辛,庆大霉泰,卡那霉素和5一Fu等。国内也有成功的经验.如茶碱,丁胺卡 那霉素及其他氨基糖类抗生素。这些可为我们开展这类研究提供有益的参考。群体药代动力学在临床药学中的应用@刘昌孝$国家医药管理局天津药物研究院!天津300193<正> 群体药代动力学(Population Pharmacoki-netics)较经典药代动力学(Classical Pharma-cokinetics)是一年轻的药学分支学科,它的发展仅有十几年的历史。Sheiner等将经典的药代动力学模型与群体统计学模型(Population Statis-tical Model)结合起来,提供了群体药代动力学理论,主要研究人体药代动力学参数的群体值,再结 合病人的个体信息的反馈,得到病人的个体药代动力学参数,以优化给药方案,指导临床个体化用药。1清除率概念在药代动力学中的应用药物从人体内清除是多途径的。通常是以肾清除和肝清除为主。当 一个药物经主要的代谢途径消除时,病人间消除的个体差异是普遍存在的。药物主要以肾排泄消除时,则肌酐清除1Sheiner LB,Rosenberg B,Marather VD.Estimation of population characteristics of pharmacokinetic parameters from routine clinical data.J Pharmacokin Biopharm,1977,5:445
2 Sheiner LB,Beal SL.Evaluation of methods for estimating population pharmacokinetic parameters.Ⅰ.Michaelis-Menten Model:Routine Clinical Pharmacokinetic data.J Pharmacokin Biopharm,1980,8:553
3 Sheiner LB,Beal SL.Evaluation of methods for estimating population pharmacokinetic parameters Ⅴ.Biexponential model and exponential pharmacokinetic data J Pharmacokin Biopharm.1981,9:635
4 Sheiner LB,Beal SL.Evaluation of methods for estimating population pharmacokinetic Parameters Ⅲ.monoexponential model:Routine clinical pharmacokinetie data.J Pharmacokin Biopharm.1983． 11:303
5 Schonebeck J,Polak A,Fernex M,et al.Pharmacokinetic studies on the oral antimycotic agnel 5-fluorocytosine in individuals with normal and inpaired kidney function.Chemotherapy,1973,18:321
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