控释氧氟沙星人工骨的质量控制及稳定性研究景利，曾仁杰，刘明蓉，孙伟张，青磊，刘丰丰（成都 军区总医院药剂科成都６１００８３）摘要本文对控释氧氟沙星人工骨（简称ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ ｗａｘ）的质量控制及稳定性进行了初步探讨。实验表明，用紫外分光光度法测定ＯＦＬＸ－ＰＨ Ａ－ｗａｘ的含量时，辅料不干扰氧氟沙星的测定。用ＦＤＡ低温考查法、光照和加热稳定性试验 考察了控释人工骨的稳定性。结果表明，其稳定性良好，使用期限可达２年以上。关键词氧氟沙星 ；控释人工骨；
质量控制；稳定性ＳｔｕｄｙｏｆｑｕａｌｉｔｙＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＳｔａｂ ｉｌｉｔｙｏｆｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｐｏｒｏｕｓｏｆｌｏｘａｃｉｎｈｙｄｒｏ ｘｙｌａｐａｔｉｔｅｗａｘ￥ＪｉｎＬｉ；ＺｈｅｎｇＲｅｎｊｉｅ；ＬｉｕＭｉｎｇｒｏｎｇ ＳｈｕｎＷｅｉｚｈａｎｇ；ＱｉｎｇＬｅｉ；ＬｉｕＦｅｎｇｆｅｎｇ（ＰｈａｒｍａｃｙＤｅ ｐｔ．ｏｆｃｈｅｎｇｄｕＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰ．Ｌ．Ａ．Ｃｈｅｎｇｄｕ６ １００８３）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｓｔｕｄｙｏｆｑｕａｌｉｔｙｃｏｎ ｔｒｏｌａｎｄｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｐｏｒｏｕｓｏｆｌ ｏｘａｃｉｎｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅｗａｘｗａｓｍａｄｅ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａ ｌｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｎｅｃｅｓｓｉｔｉｅｓｄｉｄｎｏｔｉｎｔｅｒｆｅｒ ｅｗｉｔｈｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｏｆｌｏｘａｃｉｎｂｙｕｖ．Ｅａｃｈｓｔａｂｉ ｌｉｔｙｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｒｅｗｅｒｅｎｏｅｆｆｅｃｔｓｏｆｌｉｇｈｔ，ｈｅａ ｔａｎｄｈｕｍｉｄｉｔｙｏｎｏｆｌｏｘａｃｉｎ－ｐｏｒｏｕｓｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉ ｔｅｗａｘ（ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ）．ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄＯＦＬＸ－ＰＨ Ａ－ｗａｘｃｏｕｌｄｋｅｅｐｓｔａｂｌｅｗｉｔｈｉｎｔｗｏｙｅａｒｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ：ｏｆｌｏｘａｃｉｎ；ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｐｏｒｏｕｓｈｙｄｒｏｘｙｌａｐ ａｔｉｔｅｗａｘ；ｑｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌ；ｓｔａｂｉｌｉｔｙ用具有生物降解作用的 羟基磷灰石陶瓷（ｐｏｒｏｕｓｈｙｄｒｏｘｙａｐｔｉｔｅ，ＰＨＡ）制成管型人工骨药物载体 ，内载抗生素、抗结核药和抗癌药物，植入手术后病灶内，对慢性骨髓炎、骨结核、骨肿瘤等骨科 常见难治病开辟了新的治疗手段，是国内外近年研究的药物新剂型。我们在以往研究［１，２］的 基础上，选用第三代咳诺酮类药氧氟沙星（ｏｆｌｏｘａｃｉｎＯＦＬＸ）为内载药物，用蜂蜡为 阻滞剂包裹人工骨，制成氧氟沙星控释人工骨（简称ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ）。实验证明，此 种剂型可以达到缓慢、持久释药，局部组织药物浓度高，全身副作用小，对骨髓炎及骨结核等有治 疗作用的药物新制剂。由于此类剂型稳定性尚未见报道，本文对其在高温、低温、高湿度、强光照 射下进行考察，以便对该剂的生产及临床应用提供科学依据。一、材料与仪器羟基磷灰石陶瓷人工 骨：直径８ｍｍ，长贵阳医学院药学系９１级实习生１０ｍｍ，孔隙率３８．７％，平均孔径３０ ０μｍ（四川大学材料研究所提供）；蜂蜡（上海试剂二厂，批号８９０６１６）；石油醚（四川 蓬溪炼油厂，批号９２１１０）；
氧氟沙星（印度进口，纯度９９．２０％，批号０６８９２）。 ＤＶ－７０型分光光度计（美国贝克曼公司）二、实验方法与结果（一）ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａ ｘ的制备参照文献［３］选用石油醚作为蜂蜡的溶剂，于６０℃左右水浴加热使其溶解，制成２０ ％蜂蜡溶液，密闭保存。取ＰＨＡ置２０％蜂蜡溶液（５５℃）中浸泡５ｍｉｎ，取出，室温挥干 石油醚。精确载入氧氟沙星（２４．０ｍｇ／枚），加盖，用熔融蜂蜡固定管盖，紫外线灭菌，包 装，备用。（二）质量控制１．性状乳白色，表面凸凹不平的多孔管型羟基磷灰石陶瓷人工骨。２ ．鉴别（１）取ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ置于５ｍｌ生理盐水（５５℃）中２４ｈ，吸取浸出液 少许置表面皿中，水浴蒸干，加丙二酸１０ｍｇ，醋酚１０滴，于水浴加热５ｍｉｎ，溶液即显红 棕色［４］。（２）取滤液，用分光光度法测定，在２９３±１ｎｍ有最大吸收。３．含量测定标 准曲线绘制精密称取１０５℃干燥至恒重氧氟沙星１０ｍｇ，置１００ｍｌ容量瓶中，用盐酸溶液 （０．０１ｍｏｌ／Ｌ）溶解并稀释至定量。分别精密吸取此标准液０．１、０．４、０．８、１ ．２、１．５ｍｌ置１０ｍｌ容量瓶中，用生理盐水稀释至定量，摇匀，以生理盐水为空白对照， 于２９３±１ｎｍ处测定吸收度Ａ。以浓度Ｃ吸收度Ａ作线性回归，得标准曲线方程：Ａ＝０．０ ８３０７Ｃ＋０．００６５；（ｒ＝０．９９９９；ｎ＝６）。回收率试验取末载药的空白ＰＨＡ －ｗａｘ９故，分别加入一定量的ＯＦＬＸ，用盐酸（０．０１ｍｏｌ／Ｌ）约６０ｍｌ加热（水 浴６０℃）溶解，滤过，置１００ｍｌ量瓶中，用０．０１ｍｏｌ／Ｌ盐酸稀释至定量，摇匀。精 密量取续滤液１．０ｍｌ，置１００ｍｌ量瓶中，用生理盐水稀释至刻度，依法测其吸收度，计算 ，平均回收率为９９．０９％，ＲＳＤ为１．０５％。样品的含量测定按回收率项下方法，测定５ 批ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ的含量，结果见表１表１ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ含量测定结果（ 三）稳定性试验１．试验方法按照美国ＦＤＡ规定的低温考察法（４℃）ＲＨ７５％条件下贮存３ 个月，考察３批ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ样品的稳定性，并考察了其在４０，６０，８０℃温度 下贮存１０ｄ；２５℃、ＲＨ７５％和２５℃、ＲＨ９２．５％条件下，放置１０ｄ；４０℃，相 对湿度ＲＨ７５％条件下贮存３个月和光照（４０００／Ｘ）照射下１０ｄ的稳定性。考察指标为 检查试验前后外观性状，含量、内容物色泽以及薄层层析分解产物。分解产物检查采用薄层色谱法 。取ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ照回收率项下使药物充分溶解，制得含氧氟沙星４．８ｍｇ／ｍｌ 的供试品溶液，精密量取适量，加生理盐水稀释至０．０４８ｍｇ／ｍｌ的溶液为对照品溶液。吸 取上述两种溶液各１０μｌ，分别点于同一硅胶ＧＦ（２５４）薄层板上（取硅胶ＧＦ（２５４） ，用１．０‰ＣＭＣ－Ｎａ溶液调成糊状制成），用氯仿：甲醇：浓氨水（１５∶１０∶３）为展 开剂，展开后，置紫外灯（２５４ｎｍ）下检视，比较供试品溶液和对照品溶液所显斑点，供试品 溶液如显杂质斑点，则与对照品溶液主斑比较，以确定供试品可能含有的分解产物及其限量。２． 外观性状及内容物色泽各批样品经低温考察、
热稳定性试验、高温加速试验及高湿度试验后外观性 状及内容物色泽均无改变。光照１０ｄ后，ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ沿表层光照面有轻微变色， 色泽由乳白变为微黄色。３．分解产物检查各试验样品试验前后层析结果，供试品溶液显杂质斑点 ，与对照品溶液主斑比较，不深于对照品所显主斑和控制杂质限量（＜２．０％），见图１图１ｏ ＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ稳定性ＴＬＣ图（Ｇ板）１．自身对照品；２：０时样品１３．４０℃、 １０ｄ样品；４．６０℃、１０ｄ样品；５．８０℃、１０ｄ样品；６．光照１Ｍ样品４．含量测 定低温考察的样品３个月后含量平均下降２．８０％。４０和６０℃加热稳定性试验样品１０ｄ后 含量无明显改变，８０℃试验后样品含量下降２．７９％。光照试验样品含量无明显改变。三、结 论氧氟沙星微溶于水、乙醇。因结构中含氮和梭基，具有酸、碱两性，故在含量分析时先用０．０ １ｍｏｌ／Ｌ盐酸溶解ＯＦＬＸ，然后用生理盐水稀释后测定。实验表明，紫外分光光度法测定Ｏ ＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ的含量时，辅料不干扰ＯＦＬＸ的测定。本文对该新剂型的制备、质量标 准以及稳定性进行了初步探讨。各项稳定性试验结果表明’ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ除对光和热 有较小反应外，其它均无明显影响，薄层层析杂斑未增加。因此，采用国产铝塑袋包装密封后，在 阴凉处保存。贮存期可暂定为２年。参考文献｜｜［１］曾仁杰，景利等。氯霉素缓释复合人工骨 的实验研究。药学实践，１９９２；５（２）：６３［２］景利，曾仁杰，孙伟张筹。人工骨异烟 肼级释剂型的实验研究。第二次远东生物医学材料研讨会［３］田部和久，等。药剂学。１９８４ ；３（４４）：１５５［４］中国药典９０年版二部。药典注释；化学工业出版社。６７０页控释 氧氟沙星人工骨的质量控制及稳定性研究@景利，曾仁杰，刘明蓉，孙伟张，青磊，刘丰丰$成都 军区总医院药剂科，贵阳医学院药学系氧氟沙星；控释人工骨；质量控制；稳定性本文对控释氧氟 沙星人工骨（简称ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ）的质量控制及稳定性进行了初步探讨。实验表明， 用紫外分光光度法测定ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ的含量时，辅料不干扰氧氟沙星的测定。用ＦＤ Ａ低温考查法、光照和加热稳定性试验考察了控释人工骨的稳定性。结果表明，其稳定性良好，使 用期限可达２年以上。［１］曾仁杰，景利等。氯霉素缓释复合人工骨的实验研究。药学实践，１ ９９２；５（２）：６３［２］景利，曾仁杰，孙伟张筹。人工骨异烟肼级释剂型的实验研究。第 二次远东生物医学材料研讨会［３］田部和久，等。药剂学。１９８４；３（４４）：１５５［４ ］中国药典９０年版二部。药典注释；化学工业出版社。６７０页用０．０１ｍｏｌ／Ｌ盐酸稀释 至定量，摇匀。精密量取续滤液１．０ｍｌ，置１００ｍｌ量瓶中，用生理盐水稀释至刻度，依法 测其吸收度，计算，平均回收率为９９．０９％，ＲＳＤ为１．０５％。样品的含量测定按回收率 项下方法，测定５批ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ的含量，结果见表１表１ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ含量测定结果（三）稳定性试验１．试验方法按照美国ＦＤＡ规定的低温考察法（４℃）ＲＨ７５％条件下贮存３个月，考察３批ＯＦＬＸ－ＰＨＡ－ｗａｘ样品的稳定性，并考察了其在４０，６０，８０℃温度下贮存１０ｄ；２５℃、ＲＨ７５％和２５℃、ＲＨ９２．５％条件下，放置１
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