依那普利与牛磺酸对肾性高血压大鼠血压、左室肥厚及血小板聚集率的影响季勇，陶亮，徐皓亮，饶 曼人（南京医科大学心血管药理研究室，南京２１００２９）摘要二肾一夹型高血压大鼠的血压， 血小板聚集率及左心室与体重之比均高于正常对照组成。
依那普利（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）６ｍｇ ·ｋｇ－１·ｄ－１，
牛磺酸（ｔａｕｒｉｎｅ）３０ｍｇ·ｋ－１·ｄ－１均可降低肾性高血压 大鼠的血压（降压幅度分别为３９．２％和３６．６０％），抑制血小板聚集率和逆转左室肥厚， 但与正常对照组仍有差异。两药合用后，其降压和抑制血小板聚集作用明显增强，与正常组无显著 差异，逆转左室肥厚作用虽亦比单独用药作用明显，但左室重／体重仍高于正常组。关键词依那普 利，牛磺酸，血小板聚集，左室肥厚依那普利为一不含硫基的第二代血管紧张素转化酶抑制剂，临 床上广泛用于抗高血压病，有降压、预防和逆转左室肥厚的作用［１］，牛磺酸是动物体内一种含 硫基氨基酸，有降压，抗心律失常［２］等作用，而两者对肾性高血压大鼠血小板聚集率的影响均 未见报道。本研究观察了两者分别用药及联合用药对二肾一夹型高血压大鼠的血压，左室肥厚的形 成及血小板聚集率的影响。材料和方法药物依那普利（ｅｎａｌａｐｒｉｌ，Ｅｎａ）由常州制药 厂提供，牛磺酸（ｔａｕｒｉｎｅ，Ｔａｕ）由南京制药厂赠送，凝血酶，腺苷二磷酸钠（ＡＤＰ ）为美国Ｓｉｇｍａ公司产品，其它试剂均为市售分析纯。大鼠高血压模型的建立成年雄性Ｓｐｒ ａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ大鼠共３０只，体重２７０±３２ｇ，由江苏省动物中心提供，本室饲养 １周。大鼠动脉血压在清醒状态下采用尾容积法以ＭＲＳ－ＩＩＩ型血压记录仪（上海高血压病研 究所监制）测压３次，取平均值作为手术前正常血压。测压后，大鼠用３％戊巴比妥钠（３０ｍｇ ·ｋｇ－１）ｉｐ注射麻醉，行腹正中切口切开，将直径为０．３ｍｍ的银夹子钳夹左肾动脉，使 左肾动脉部分狭窄，对侧肾动脉不触及（二肾一夹，Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ高血压模型），术后大鼠 给予青霉素５万单位／只ｉｐ注射，以预防感染。正常组不做手术，所有大鼠均饲以常规固体饲料 及瓶装饮用水。术后４周血压趋于稳定，此时收缩压在２０ｋＰａ以上方视为已形成高血压。根据 丁小凌和Ｋｕｗａｊｉｍａ等［３，４］报道，肾性高血压大鼠手术后第８周已形成明显的左室肥 厚，据此，术后第９周开始给药，以观察药物对左室肥厚的逆转作用。实验分组高血压大鼠随机分 以下５组（每组６只）：１．依那普利组（Ｅｎａ组）：肾性高血压大鼠术后第９周起ｉｇＥｎａ ６ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，连续９周；２．牛磺酸组（Ｔａｕ组）：术后第９周起ｉｇＴａｕ３ ０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，连续９周；３．两药合用组（Ｅｎａ＋Ｔａｕ组）：术后第９周起ｉ ｇＥｎａ６ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１＋Ｔａｕ３０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，连续９周；４．正常 组；５．高血压左室肥厚组（ＨＴ组），后２组ｉｇ同等容积的溶剂（蒸馏水）。血小板聚集率测 定从颈动脉取血，加３．８％枸椽酸钠（１：９）抗凝，１０００×ｇ离心５ｍｉｎ，分离富血小 板血浆（ＰＲＰ），余下的血再３０００×ｇ离心１５ｍｉｎ，分离贫血小板血浆（ＰＰＰ）。按 比浊法［５］用ＴＹＸＮ－９１智能血液凝集仪（上海通用机电技术研究所产品）测定血小板聚集 反应。诱道剂为凝血酶和ＡＤＰ，终浓度分别为４Ｕ·ｍｌ－１，４μｍｏｌ·Ｌ－１。左心室称 重从颈总动脉取血完毕后，开胸取出心脏，剪去大血管、心房、右心室，吸干水份，称左心室重， 计算左心室重与体重的比值。结果对血压的影响由表１可知，Ｔａｕ３０ｍｇ·ｋｇ－１可使肾性 高血压大鼠的血压从２１．４０±１．６０ｋＰａ降至１５．４７±１．２０ｋＰａ，下降了３６ ．６０％（Ｐ＜０．０１），但血压仍显著高于正常组（Ｐ＜０．０１）。Ｅｎａ６ｍｇ·ｋｇ－ １可使肾性高血压大鼠的血压由２４．８０±１．３３ｋＰａ降至１５，０７±１．４６ｋＰａ， 下降幅度达３９．２３％，但仍略高于正常组血压（ｐ＜０．０５），而两药合用可使血压由２４ ．４ｏ±１．３３ｋＰａ降至１０．８０±２．８０ｋＰａ（Ｐ＜０．０１），下降５５．７４％ 。与单独用药组有差异，而与正常组间无显著差异。对血小板聚集的影响由表２可见，对ＡＤＰ及 凝血酶诱导的血小板聚集率，高血压组比正常组分别增加了４３．３６％和７１；５７％，而Ｔａ ｕ３０ｍｇ·ｋｇ－１对ＡＤＰ，凝血酶诱导的血小板聚集率分别抑制了８．６７％和１５．０８ ％，但聚集率仍高于正常组（Ｐ＜０．０１），而Ｅｎａ６ｍｇ·ｋｇ－１对ＡＤＰ，凝血酶诱导 的血小板聚集率的抑制率分别为１５．９８％和２８．７０％，对ＡＤＰ诱导的聚集率仍高于正常 组，而对凝血酶诱导的则与正常组无显著差异（Ｐ＞０．０５），二药合用后抑制率分别高达２３ ．０８％和４２．９３％，与单独用药组有差异，与正常组无差异（Ｐ＞０．０５）。对左心室重 ／体重比的影响由图１可见，成年肾性高血压大鼠左心室／体重比明显高于正常组，而Ｔａｕ组， Ｅｎａ组及Ｔａｕ＋Ｅｎａ组与ＨＴ组相比，
左心室／体重比均降低，并以联合用药减轻程度最大 ，虽仍高于正常组，但与Ｅｎａ组及Ｔａｕ组有显著差异（Ｐ＜０．０１）。讨论左室肥厚广泛见 于高血压病与多种心脏疾病，严重高血压患者往往伴有血小板聚集率的增高［６］。本研究表明， 二肾一夹型高血压大鼠的血小板聚集率显著高于正常组。文献报道，血管紧张素转化酶抑制剂（包 括Ｅｎａ）可降低ＳＨＲ的血压及逆转左室肥厚［１，７］，认为Ｅｎａ能降低血压而不会出现因 血管扩张等原因造成反射性的交感系统兴奋，同时干扰促使血压升高的重要因素之一：
血管紧张素 ＩＩ的产生。本研究较直观地用左室重／体重这一敏感指标来观察Ｅｎａ对肾性高血压大鼠左室肥 厚的逆转作用，结果表明，Ｅｎａ能显著降低二肾一夹型高血压大鼠的血压，并逆转左室肥厚的形 成，与文献报道的结果基本一致。有研究［８］发现，ｑｕｉｎａｐｒｉｌ对轻、中型原发性高血 压患者能降低血压及逆转左室肥厚，但治疗量不能抑制血小板聚集率，在动物实验对肾性高血压大 鼠的血小板聚集率的影响未见报道。Ｅｎａ与ｑｕｉｎａｐｒｉｌ同为第二代不含硫基的血管紧张 素转换酶抑制剂，本研究发现Ｅｎａ在降压和逆转左室肥厚的同时能显著降低高血压大鼠的血小板 聚集率，且对于凝血酶诱导的聚集率与正常组无显著差异，其作用机制除与降压有关外，尚待进一 步研究。文献报道［９］Ｔａｕ对花生四烯酸（ＡＡ）诱导的血小板生成ＴＸＡ２无明显抑制作用 ，但可明显抑制胶原诱导的ＴＸＡ２生成，提示其不影响环氧化酶活性，但能使胶原诱导的内源性 ＡＡ释放，进而使合成ＴＸＡ２的过程受抑制。本实验表明，Ｔａｕ能抑制肾性高血压大鼠的血小 板聚集率，除与降压作用有关外，这也可能是它的作用机理之一。同时观察到Ｔａｕ能降低肾性高 血压大鼠的血压，逆转左室肥厚，与文献报道相符［２，１０］。本研究同时发现两药合用，能更 显著地逆转左室肥厚的形成，虽然ＬＶＷ／ＢＷ仍高于正常组，但与单独用药组之间有显著差异（ Ｐ＜０．０１），两药合用可以增强降压作用及对肾性高血压大鼠血小板聚集的抑制作用，与正常 组之间无差异（Ｐ＜０．０５），两药相互增强作用的确切机制尚待进一步探讨。本研究表明，Ｅ ｎａ和Ｔａｕ合用对肾性高血压大鼠可增强降压，逆转左室肥厚和抑制血小板聚集率的作用，为两 药联合用于临床心血管病的治疗提供参考。参考文献｜｜１ＮａｋａｓｈｉｍａＹ，ＦｏｕａｄＦ Ｋ，ＴａｒａｚｉＲＣ，Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｈｙｐｅｒ ｔｒｏｐｈｙｆｒｏｍｓｙｓｔｅｍｉｃｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｂｙＥｎａｌａｐｒｉｌ．Ａ ｍＪＣａｒｄｉｏｌ，１９８４，５３：１０４４２刘庆德，唐朝枢．牛磺酸的生物学效应．《国 外医学》生理、病理科学分册，１９９１，ｌｌ：３３丁小凌，李云霞．大鼠肾血管性高血压心肌 肥厚的产生和逆转。湖南医科大学学报，１９８９，１４：２０９４ＫｕｗａｊｉｍａＩ，Ｋａｒ ｄｏｎＭＢ，ＰｅｇｒａｍＢＬｅｔａｌ．Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕ ｌａｒｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙｉｎｔｗｏｋｉｄｎｅｙ，ｏｎｅｃｌｉｐＧｏｌｄｂｌａｔｔｈ ｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｈｙｐｅｒｓｉｏｍ，ｌ９８２，４（３ｐｔ２）：１１３５Ｂｏｒｎ ＧＶＲ．Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｏｆｂｌｏｏｄｐｌａｔｅｌｅｔｓｂｙａｄｅｎｏｓｉｎｅｄ ｉｐｈｏｓｐｈａｔｅａｎｄｉｔｓｒｅｖｅｒｓａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，１９６２，１９４：９２ ７６ＮｙｒｏｐＭ，ＺｗｅｉｆｌｅｒＡＪ．Ｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｉｎｈｙ ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｔｒ ｅａｔｍｅ．ＪＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，ｌ９８８，６：２６３７ＣｌｏｚｅｌＪＰ，ＫｕｈｎＨ， ＨｅｆｔｉＦ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃＡＣＥｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｎｃａｒｄｉ ａｃｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙａｎｄｃｏｒｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｒｅｓｅｒｖｅｉｎｓｐ ｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｒａｔｓｗｉｔｈｄｅｖｅｌｏｐｅｄｈｙｐ ｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＪＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，１９８９，７：２６７８ＧｕｐｔａＲＫ，Ｋｊｅ ｌｄｓｅｎＳＥ，ＭｏｔｌｅｙＥｅｔａｌ．Ｐｌａｔｅｌｅｔｆｕｎｃｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇａ ｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｑｕｉｎａｐｒｉｌ，ａｎｏｖｅ ｌａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．ＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＰｈａｒｍａｃｏｌ，１９９１，１７：ｌ３９陈长勋，金若敏，李仪奎等．牛磺酸对血小板聚集和实验性血栓形成的影响．中国药学杂志，１９９１，２６：２０７１０ＡｂｅＭ，ＳｈｉｂａｆａＫ，ＭａｔｓｕｄａＴｅｔａｌ，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓ
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