二乙基二硫氨基甲酸纳对平阳霉素在荷瘤昆明鼠体内分布的影响黄俊星，张艳华，张梅颖，唐谨，王 吉欣，牟阿平，林保和，许小宝，杨志摘要应用荷瘤昆明鼠动物模型，将平阳霉素（ＰＹＭ）用￣ ￣（９９ｍ）ＴＣ标记，观察二乙基二硫氨基甲酸钠（ＤＤＣ）对ＰＹＭ在昆明鼠体内分摘要应用 荷瘤昆明鼠动物模型，将平阳霉素（ＰＹＭ）用￣（９９ｍ）ＴＣ标记，观察二乙基二硫氨基甲酸 钠（ＤＤＣ）对ＰＹＭ在昆明鼠体内分布的影响。发现ＤＤＣ不能增加瘤内ＰＹＭ的绝对浓度，但 可加快ＰＹＭ从尿中排泄，降低非瘤组织的ＰＹＭ浓度，因而ＰＹＭ化疗时加用ＤＤＣ对减轻正常 组织的损害将是有意义的。主题词二乙基二硫氨基甲酸钠，平阳霉素／代谢，疾病动物模型目前， 关于能增加化学药物在靶部位浓度和／或能减少化疗药物在正常组织器官浓度的药物及方法的研究 ，已有不少报道，如使用肿瘤药物基因疗法￣［１，２］、介入治疗￣［３］、利用肿瘤循环治疗 等￣［４］。平阳霉素（Ｐｉｎｇｙａｎｇｍｙｃｉｎ，ＰＹＭ）为国产抗癌药物，经过十余年的 临床应用，证明其对头颈部、食道、皮肤等部位的恶性肿瘤效果肯定￣［５］。二乙基二硫氨基甲 酸钠（Ｄｉｅｔｈｙｌ－Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ，ＤＤＣ）可解除重金属（如铂、铊） 的毒性，抑制超氧化歧化酶（ＳＯＤ）的活性，具免疫修饰及放射保护等作用。国外已用于缓解大 剂量顺铂所致的肾毒性，延缓人类免疫缺陷病毒感染的进程及爱滋病的治疗￣［６］。近年来国内 有学者报道，ＤＤＣ可增强ＰＹＭ在动物体内的抗癌活性，并认为与其抑制ＳＯＤ活性有关￣［７ ］。本研究旨在观察使用ＤＤＣ后对ＰＹＭ在荷瘤小鼠体内分布的影响，为在临床应用ＰＹＭ化疗 时加用ＤＤＣ提供客观依据。材料与方法１．平阳霉素标记：ＰＹＭ为天津河北制药厂生产。将其 制备成供锝（￣（９９ｍ）Ｔｃ标记专用药盒，每支药盒含ＰＹＭ２ｍｇ及微量氯化亚锡（药盒具 体制备过程另文介绍）。使用时将新鲜￣（９９ｍ）Ｔｃ淋洗液３７０～７４０ＭＢｑ／１～２ｍ ｌ加入ＰＹＭ药盒中，在震荡器上震荡１０分钟。用硅胶板层析，展开剂为１０％醋酸胺：甲醇＝ １：１（ｖ／ｖ），标记率在９０％以上。２．试剂及测量仪器：ＤＤＣ，北京化工厂生产，粉剂 ，用生理盐水溶解为２０ｍｇ／ｍｌ。测量标本用ＦＨ－４０８自动定标器，国营二六一厂出产。 显像仪为ＳＯＰＨＡ相机（法国生产）。３．动物模型建立：选昆明种健康小白鼠４０只，雌雄不 分，体重１６～１８ｇ。用ＴＢ针将艾氏腹水瘤细胞悬液（含腹水癌细胞１×１０￣６～６×１０ ￣６）０．１ｍｌ注入动物腋部皮下。随机分为ＤＤＣ组（￣（９９ｍ）Ｔｃ－ＰＹＭ＋ＤＤＣ） 和对照组（￣（９９ｍ）Ｔｃ－ＰＹＭ），每组各２０只。ＤＤＣ组于接种瘤细胞后第二天开始， 每日以及在应用￣（９９ｍ）Ｔｃ－ＰＹＭ前５小时经腹腔注射ＤＤＣ（因ＤＤＣ可使￣（９９ｍ ）Ｔｃ－ＰＹＭ解离），２ｍｇ／只，共５次。对照组按上述方法腹腔内注入生理盐水０．１ｍｌ 。６天后，接种的瘤细胞长成直径为作者单位：１０００３４北京医科大学临床肿瘤学院，北京市 肿瘤防治研究所［黄俊星（研究生）、张艳华、张梅颖、王吉欣、牟阿平、林保和、许小宝、杨志 ］；中国医学科学院肿瘤医院（唐谨）０．８～１．２ｃｍ的实体瘤，此时动物体重２０～２４ｇ 。每只动物经尾静脉注入￣（９９ｍ）Ｔｃ－ＰＹＭ０．１ｍｌ，同时取标准。４．显像观察，解 剖测量及数据处理：动物分别于给药后３０、１００、１２０、１８０分钟行平面显像观察。上述 两组于给药后３０、１００、１８０、３６０分钟，经眶静脉丛取血后将动物断颈处死（每一时相 各４只动物，１８０及３６０分钟时相者在给药后５、１０分钟取血一次），解剖心、肝、肺、肾 、肌、骨、瘤，称湿重，测量放射性计数，同时测标准，计算每克组织摄取的放射性占总注入放射 性的百分比（％ＩＤ／ｇ）及瘤与非瘤（Ｔ／ＮＴ）比值。另每组各取四只于注药后１、２、４、 ８、１８、２４小时测其尿放射性计数，计算累积排泄百分率。检验用ｔ检验。结果１．显像：各 组均于１００～１８０分钟时肿瘤显像最为清晰；如图１，２所示，ＤＤＣ组较对照组瘤灶显示更 为明显。２．ＤＤＣ对ＰＹＭ血清除的影响：由表１可见，两组在血中浓度下降均较快，但ＤＤＣ 组血中浓度较对照组低，即下降更快。３．ＤＤＣ对ＰＹＭ尿排泄的影响：两组在注射药物后初始 ２小时排泄最快，表２示各时相ＤＤＣ组均较对照组排泄快。４．ＤＤＣ对ＰＹＭ体内分布的影响 ：各时相结果见表３，两组的Ｔ／ＮＴ均以１００分钟时为最大，ＤＤＣ组各时相Ｔ／ＮＴ比值较 对照组高。讨论１．ＤＤＣ不能增加瘤内ＰＹＭ的绝对浓度，只能相对提高瘤内浓度。在给药后各 时相测量各组织放射性计数，计算％ＩＤ／ｇ及Ｔ／ＮＴ比值，结果显示，ＤＤＣ及对照组的瘤内 浓度差异无显著性意义（Ｐ＞０．０５），由于ＤＤＣ可以加快ＰＹＭ从尿中排泄，此作用在给药 后１小时尤为明显，从而降低了除肿瘤外组织的ＰＹＭ浓度，使瘤内ＰＹＭ浓度相对增高，Ｔ／Ｎ Ｔ比值增大。２．ＤＤＣ可以加快ＰＹＭ从非瘤组织清除，而不降低瘤内的浓度，这可能与肿瘤的 生物学行为有关，肿瘤常伴有ＳＯＤ活性增高，ＤＤＣ抑制ＳＯＤ的活性，使ＰＹＭ更有效地与瘤 细胞ＤＮＡ结合，发挥抗癌作用￣［７］。由于ＤＤＣ作用相当广泛，有关这方面的机制尚需进一 步探讨。３．ＤＤＣ不会使ＰＹＭ毒性增加。ＰＹＭ主要副作用为肺纤维化￣［５］，使用ＤＤＣ 后，降低了其肺内浓度，在ＰＹＭ注射后１００分钟，瘤／肺比值由１．６６±０．３０上升为３ ．４８±１．０４（Ｐ＜０．０５）。对其它脏器也是如此，本实验结果表明，ＤＤＣ可减少正常 组织的ＰＹＭ浓度，使其对机体的损害降低，因而我们认为在使用ＰＹＭ化疗时，可考虑加用ＤＤ Ｃ。（本研究由本所药理室王耐勤，刘彤提供ＥＡＣ细胞，特此志谢）参考文献｜｜１Ｍｉｌｌｅ ｒＡＤ．Ｈｕｍａｎｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｃｏｍｅｓｏｆａｇｅ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９２， ３５７：４５５．２李亮平，肿瘤药物基因治疗，国外医学·肿瘤学分册，１９９４，２１：８０ ．３夏宝枢，徐文坚．癌肿化疗．见：陈星荣，林贵，夏宝枢．等主编．介入放射学．上海医科大 学出版社，１９８９：７５．４李玉林，于洪藻，李浩川，等．血管紧张素Ⅱ和拟肾上腺素药物对 大鼠肝癌组织血流的影响，中华医学杂志，１９９３，７３：２３．５甄永苏，抗肿瘤抗生素，见 ：韩锐主编，肿瘤化学预防及药物治疗，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，１９９１： ２６８．６ＧｅｓｓｎｅｒＰＫ．ＧｅｓｓｎｅｒＴ．Ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍａｎｄｉｔｓｍｅｔ ａｂｏｌｉｔｅｄｉｅｔｈｙｌｄｉｔｈｌｏｃａｒｂａｍａｔｅｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎ ｄｓｔａｔｕｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ，ＨＩＶｉｎｆｅｃｔ ｉｏｎｓ，ＡＩＤＳａｎｄｈｅａｖｙｍｅｔａｌｔｏｘｉｃｉｙ．Ｌｏｎｄｏｎ：Ｃｈａｐｍａ ｍ＆Ｈａｌｌ，１９９２：７１．７喻伦银，田鸿生，舒清波，等．超氧化物歧化酶对平阳霉素抗 癌作用的影响．中华肿瘤杂志，１９９３，１５：２３５．ＴＨＥＥＦＦＥＣＴＯＦＤＩＥＴＨＹ Ｌ－ＤＩＴＨＩＯＣＡＲＢＡＭＡＴＥＯＮＴＨＥＤＩＳＴＲＩＢＵＴＩＯＮＯＦＰＩＮＧＹＡＮ ＧＭＹＣＩＮＩＮＶＩＶＯＨｕａｎｇＪｕｎｘｉｎｇ，ＺｈａｎｇＹａｎｈｕａ，ＺｈａｎｇＭ ｅｉｙｉｎｇ，ｅｔａｌＳｃｈｏｏｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ．Ｂｅｉｊｉｎｇ ＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＢｅｉｊｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３４Ｄｉｅｔｈｙｌ－ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａ ｔｅ（ＤＤＣ）ｉｓａｃｏｍｐｏｕｎｄｗｉｔｈｗｉｄｅｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｐｈａｒｍａｃ ｏｌｏｇｉｃａｃｔｉｖ－ｉｔｉｅｓ．Ｉｔｈａｓｂｅｅｎｓｈｏｗｎｔｏｅｎｈａｎｃｅｔｈ ｅｔｕｍｏｒｃｙｔｏｔｏｘｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆＰｉｎｇｙａｎｇｍｙｃｉｎ（ＰＹＭ）．Ｉ ｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＤＤＣｏｎｔｈｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏ ｆ￣（９９ｍ）Ｔｃ－ｌａｂｅｌｅｄＰＹＭｉｎｍｉｃｅｂｅａｒｉｎｇｓｕｂｃｕｔａｎｅｏ ｕｓｔｒａｎｓｐｌａｎｔｏｆＥｈｒｌｉｃｈｃａｒｃｉｎｏｍａｉｓｒｅｐｏｒｔｅｄ．Ｔｈ ｅｒｅｓｕｌｔｓｉｎｄｉｃａｔｅｔｈａｔＤＤＣｄｉｄｎｏｔａｆｆｅｃｔｔｈｅａｂｓｏｌ ｕｔｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＰＹＭｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｂｕｔｉｔａｃｃｅｌｅｒ ａｔｅｄｉｔｓｅｘｃｒｅｔｉｏｎｉｎｔｈｅｕｒｉｎｅａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅｄｔｈｅｃｏ ｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＰＹＭｉｎｔｈｅｎｏｎ－ｔｕｍｏｒｏｕｓｔｉｓｓｕｅｓ．Ｔｈ ｅｒｅｆｏｒｅ，ＤＤＣｃｏｕｌｄｈｅｌｐａｌｌｅｖｉａｔｅｔｈｅｄａｍａｇｉｎｇｅｆｆ ｅｃｔｏｆＰＹＭｏｎｎｏｒｍａｌｔｉｓｓｕｅｓｗｉｔｈｏｕｔａｆｆｅｃｔｉｎｇｉｔｓｔ ｕｍｏｒｃｙｔｏｔｏｘｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ．二乙基二硫氨基甲酸纳对平阳霉素在荷瘤昆明鼠 体内分布的影响@黄俊星，张艳华，张梅颖，唐谨，王吉欣，牟阿平，林保和，许小宝，杨志$北 京医科大学临床肿瘤学院，北京市肿瘤防治研究所，中国医学科学院肿瘤医院二乙基二硫氨基甲酸 钠，平阳霉素／代谢，疾病动物模型应用荷瘤昆明鼠动物模型，将平阳霉素（ＰＹＭ）用￣￣（９ ９ｍ）ＴＣ标记，观察二乙基二硫氨基甲酸钠（ＤＤＣ）对ＰＹＭ在昆明鼠体内分摘要应用荷瘤昆 明鼠动物模型，将平阳霉素（ＰＹＭ）用￣（９９ｍ）ＴＣ标记，观察二乙基二硫氨基甲酸钠（ＤＤＣ）对ＰＹＭ在昆明鼠体内分布的影响。发现ＤＤＣ不能增加瘤内ＰＹＭ的绝对浓度，但可加快ＰＹＭ从尿中排泄，降低非瘤组织的ＰＹＭ浓度，因而ＰＹＭ化疗时加用ＤＤＣ对减轻正常组织的损害将是有意义的。１ＭｉｌｌｅｒＡＤ．Ｈｕｍａｎｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｃｏｍｅｓｏｆａ
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