合用苦参碱对３，１５一二乙酰苯甲酰乌头宁镇痛作用及毒性的影响张炜平，梁彩云，张慧灵，杨煜 荣，王洪城，劳爱娜（包头医学院药理学教研室，包头０１４０１０，中科院上海药物所）摘要苦 参碱与３，１５一二乙酰苯甲酰乌头宁（ＤＡＢＡ）合用，对后者的半数致死量（ＬＤ＿（５０） ）无明显影响，但可明显降低后者的半数有效量（ＥＤ＿（５０）），从而使ＤＡＢＡ的治疗指数 （ＬＤ＿（５０）／（ＥＤ＿（５０））由４．２２增至５．３５，扩大了其安全范围。关键词３ ，１５一二乙酰苯甲酰乌头宁；苦参碱；镇痛；毒性ＤＡＢＡ的镇痛作用、作用部位及机制已有过 报道￣［１－３］，但大剂量仍可引起心律失常。苦参碱（Ｍａ）既有镇痛作用￣［４］，又能桔 抗乌头碱引起的心律失常￣［５］。本文旨在通过测定ＤＡＢＡ单用或与Ｍａ合用时的镇痛ＥＤ＿ （５０）及ＬＤ＿（５０）以探讨Ｍａ能否增强ＤＡＢＡ的镇痛作用，或降低其毒性，从而扩大Ｄ ＡＢＡ的安全范围。１材料与方法药品ＤＡＢＡ由中国科学院上海药物研究所植化室提供。Ｍａ购 自宁夏盐池制药厂。均临用时配成溶液。动物昆明种小白鼠，由本院动物室提供。方法（１）ＥＤ ＿（５０）的测定取雌性小鼠分别置于ＧＪ－８４２０型热板测痛仪上，（５５±０．５）℃，以 舔后足为指标测定疼痛反应时，超过２０秒者淘汰。选合格小鼠８０只，体重２２．９±３．２ｇ ，随机分为八组，每组１０只，每鼠测疼痛反应时两次取平均值做为基础痛阈。第１－３组分别皮 下注射（ＳＣ）ＤＡＢＡ２．７５ｍｇ／ｋｇ、３．３３ｍｇ／ｋｇ、４．００ｍｇ／ｋｇ；第４ －６组分别将上述三个剂量的ＤＡＢＡ与Ｍａ４０ｍｇ／ｋｇ合用（分别注射于腹部两侧皮下）； 第７组皮下注射生理盐水（０．１ｍｌ／１０ｇ）；第８组皮下注射Ｍａ４０ｍｇ／ｋｇ。给药后 ６０分钟再测疼痛反应时，超出６０秒者取出按６０秒计，以超出正常反应时平均值的三个标准差 （１０．２秒）做为有镇痛作用，求各组镇痛百分率，用简化机率法求得镇痛Ｅ０＿（５０）及９ ５％可信限。（２）ＬＤ＿（５０）的测定取雌雄小白鼠６０只，体重２２．９±４．１ｇ，随机 分为６组，每组１０只，其中３组分别ＳＣ１３－８５ｍｇ／ｋｇ、１５．７９ｍｇ／ｋｇ、１８ ．００ｍｇ／ｋｇＤＡＢＡ，另３组分别将上述三个剂量的ＤＡＢＡ与Ｍａ４０ｍｇ／ｋｇ合用， 观察２４ｈ内动物死亡数。２结果２．１Ｍａ对ＤＡＢＡ镇痛作用的影响如附表所示。２．２Ｍａ 对ＤＡＢＡ毒性的影响单用ＤＡＢＡ的３个组死亡率分别为２０％、６０％、１００％，合用Ｍａ 组的死亡率分别国家自然科学基金资助项目（３９２６００７６）为３０％、６０％、１００％， 用简化机率法求得ＤＡＢＡ单用组及合用Ｍａ组的ＬＤ＿（５０）分别为１５．０ｍｇ／ｋｇ及１ ４．２ｍｇ／ｋｇ，行Ｕ测验￣［５］，两组的ＬＤ＿（５０）无显著差异。提示合用Ｍａ不能降 低ＤＡＢＡ的毒性。３讨论韩宝琴等￣［４］用小鼠热板法证明皮下注射苦参碱４０ｍｇ／ｋｇ可 产生镇痛作用，张宝恒等￣［６］证明静脉注射１０－１８．５ｍｇ／ｋｇＭａ可拮抗乌头碱引起 的大鼠心律失常，根据这些文献资料本文选用了４０ｍｇ／ｋｇＭａ皮下注射与ＤＡＢＡ合并应用 。实验结果表明上述剂量Ｍａ对ＤＡＢＡ的ＬＤ＿（５０）虽无明显影响，但可使后者ＥＤ＿（５ ０）显著减少，从而使ＤＡＢＡ的治疗指数由４．２２增大至５．３５ｍｇ／ｋｇ，提示两药可以 合并应用。可否再增加苦参碱的剂量以进一步扩大ＤＡＢＡ的安全范围呢？根据我们的测定，Ｍａ 的ＬＤ＿（５０）为１３０ｍｇ／ｋｇ（ＳＣ），本文所用的Ｍａ剂量４０ｍｇ／ｋｇ与其ＬＤ＿ （５０）之比值已达１：３．２５，因而再增加苦参碱剂量似已无可能。参考文献｜｜１郑平，杨 煜荣，张伟平．３，１５一二乙酰苯甲酰乌头原碱的镇痛作用、毒性及与其类似物的比较．中国药 理学报，１９９４，１５（３）：２３９２张慧灵，杨煜荣，王勇等，３，１５一二乙酰苯甲酰乌 头原碱镇痛的作用部位．中国药理学报，１９９４，１５（２）：１７６３张慧灵，杨煜荣，王勇 等．３，１５一二乙酰苯甲酰乌头宁镇痛作用与中枢去甲肾上腺素能系统的关系，中国药理学与毒 理学杂志，１９９３，７（１）：６４韩宝琴，刘爱敏，李郁英等，苦参碱镇痛作用部位及机制的 初步研究．内蒙古药学，１９９０，（１）：１５５郭祖超．医用数理统计方法．第３版，北京： 人民卫生出版社，１９８８，６７５－６７８６张宝恒，王年生，李学军等．苦参碱的抗心律失常 作用．中国药理学报，１９９０，１１（３）：２５３ＴｈｅＩｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆＭａｔｒｉ ｎｅＵｓｅｄＴｏｇｅｔｈｅｒｗｉｔｈＤＡＢＡｏｎｔｈｅＡｎａｌｇｅｔｉｃＡｃｔｉｏｎａ ｎｄＴｏｘｉｃｉｔｙｏｆ３，１５－Ｄｉａｃｅｔｙｌｂｅｎｚｏｙｌａｃｏｎｉｎｅ￥Ｚｈａ ｎｇＷｅｉｐｉｎｇ；ＬｉａｎｇＣａｉｙｕｎ；ＺｈａｎｇＨｕｉｌｉｎｇ；ｅｔａｌ（Ｄｅｐ ａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＢａｏｔｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ， Ｂａｏｔｏｕ（０１４０１０）Ｗｈｅｎｍａｔｒｉｎｅ（４０ｒｎｇ．ｋｇ￣（－１））ａｎｄ ３．１５－ｄｉａｃｅｔｙｌｂｅｎｚｏｙｌａｃｏｍｉｎｅ（ＤＡＢＡ）ｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏ －ｇｅｔｈｅｒ，ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｏｂｖｉｏｕｓｅｆｆｅｃｔｏｎｍｅａｎｌｅｔｈａｌ ｄｏｓｅ（ＬＤ＿（５０））ｉｎｔｈｅｌａｔｔｅｒ．Ｂｕｔｔｈｅｒｅｗａｓａｎｏｂｖｉｏ ｕｓｄｅｃｒｅａｓｅｉｎｍｅａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｄｏｓｅ（ＥＤ＿（５０））ｉｎｔｈｅ ｌａｔｔｅｒ．Ｔｈｅｒｅｂｙ，ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｄｅｘｅｓ（）ｏｆＤＡＢＡｉ ｎｃｒｅａｓｅｆｒｏｍ４．２２ｔｏ５．３５Ｔｈｅｓａｆｅｔｙｓｃｏｐｅｉｓｅｎｌａｒｇ ｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ３，１５－ｄｉａｃｅｔｙｌｂｅｎｚｏｙｌａｃｏｎｉｎｅ：ｍａｔｒ ｉｎｅ；ａｎａｌｇｅｔｉｃ；ｔｏｘｉｃｉｔｙ合用苦参碱对３，１５一二乙酰苯甲酰乌头宁镇 痛作用及毒性的影响@张炜平，梁彩云，张慧灵，杨煜荣，王洪城，劳爱娜$包头医学院药理学教 研室，中科院上海药物所３，１５一二乙酰苯甲酰乌头宁；苦参碱；镇痛；毒性苦参碱与３，１５ 一二乙酰苯甲酰乌头宁（ＤＡＢＡ）合用，对后者的半数致死量（ＬＤ＿（５０））无明显影响， 但可明显降低后者的半数有效量（ＥＤ＿（５０）），从而使ＤＡＢＡ的治疗指数（ＬＤ＿（５０ ）／（ＥＤ＿（５０））由４．２２增至５．３５，扩大了其安全范围。１郑平，杨煜荣，张伟平 ．３，１５一二乙酰苯甲酰乌头原碱的镇痛作用、毒性及与其类似物的比较．中国药理学报，１９ ９４，１５（３）：２３９２张慧灵，杨煜荣，王勇等，３，１５一二乙酰苯甲酰乌头原碱镇痛的 作用部位．中国药理学报，１９９４，１５（２）：１７６３张慧灵，杨煜荣，王勇等．３，１５ 一二乙酰苯甲酰乌头宁镇痛作用与中枢去甲肾上腺素能系统的关系，中国药理学与毒理学杂志，１ ９９３，７（１）：６４韩宝琴，刘爱敏，李郁英等，苦参碱镇痛作用部位及机制的初步研究．内 蒙古药学，１９９０，（１）：１５５郭祖超．医用数理统计方法．第３版，北京：人民卫生出版 社，１９８８，６７５－６７８６张宝恒，王年生，李学军等．苦参碱的抗心律失常作用．中国药 理学报，１９９０，１１（３）：２５３国家自然科学基金，ＢａｏｔｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌ ｌｅｇｅ，Ｂａｏｔｏｕ（０１４０１０）Ｗｈｅｎｍａｔｒｉｎｅ（４０ｒｎｇ．ｋｇ￣（－１ ））ａｎｄ３．１５－ｄｉａｃｅｔｙｌｂｅｎｚｏｙｌａｃｏｍｉｎｅ（ＤＡＢＡ）ｗｅｒｅｕ ｓｅｄｔｏ－ｇｅｔｈｅｒ，ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｏｂｖｉｏｕｓｅｆｆｅｃｔｏｎｍｅａｎｌ ｅｔｈａｌｄｏｓｅ（ＬＤ＿（５０））ｉｎｔｈｅｌａｔｔｅｒ．Ｂｕｔｔｈｅｒｅｗａｓａｎ ｏｂｖｉｏｕｓｄｅｃｒｅａｓｅｉｎｍｅａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｄｏｓｅ（ＥＤ＿（５０）） ｉｎｔｈｅｌａｔｔｅｒ．Ｔｈｅｒｅｂｙ，ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｄｅｘｅｓ（）ｏｆ ＤＡＢＡｉｎｃｒｅａｓｅｆｒｏｍ４．２２ｔｏ５．３５Ｔｈｅｓａｆｅｔｙｓｃｏｐｅｉｓｅ ｎｌａｒｇｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ３，１５－ｄｉａｃｅｔｙｌｂｅｎｚｏｙｌａｃｏｎｉｎｅ ：ｍａｔｒｉｎｅ；ａｎａｌｇｅｔｉｃ；ｔｏｘｉｃｉｔｙ合用苦参碱对３，１５一二乙酰苯甲 酰乌头宁镇痛作用及毒性的影响@张炜平，梁彩云，张慧灵，杨煜荣，王洪城，劳爱娜$包头医学 院药理学教研室，中科院上海药物所３，１５一二乙酰苯甲酰乌头宁；苦参碱；镇痛；毒性苦参碱 与３，１５一二乙酰苯甲酰乌头宁（ＤＡＢＡ）合用，对后者的半数致死量（ＬＤ＿（５０））无 明显影响，但可明显降低后者的半数有效量（ＥＤ＿（５０）），从而使ＤＡＢＡ的治疗指数（Ｌ Ｄ＿（５０）／（ＥＤ＿（５０））由４．２２增至５．３５，扩大了其安全范围。１郑平，杨煜 荣，张伟平．３，１５一二乙酰苯甲酰乌头原碱的镇痛作用、毒性及与其类似物的比较．中国药理 学报，１９９４，１５（３）：２３９２张慧灵，杨煜荣，王勇等，３，１５一二乙酰苯甲酰乌头 原碱镇痛的作用部位．中国药理学报，１９９４，１５（２）：１７６３张慧灵，杨煜荣，王勇等 ．３，１５一二乙酰苯甲酰乌头宁镇痛作用与中枢去甲肾上腺素能系统的关系，中国药理学与毒理 学杂志，１９９３，７（１）：６４韩宝琴，刘爱敏，李郁英等，苦参碱镇痛作用部位及机制的初步研究．内蒙古药学，１９９０，（１）：１５５郭祖超．医用数理统计方法．第３版，北京：人民卫生出版社，１９８８，６７５－６７８６张宝恒，王年生，李学军等．苦参碱的抗心律失常作用．中国药理学报，１９９０，１１（３）：２５３国家自然科学基金
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