中药中微量元素的存在状态与生物活性关系的研究

中药中微量元素的存在状态与生物活性关系的研究曹治权，王秀萍，曹广智，康威（北京中医药大学 微量元素研究室，北京１０００２９）房喻，胡道道，段玉峰，孙作民（陕西师范大学化学系，西 安７１００６２）汪宝琪，庞志功，车锡平（西安医科大学药学系，西安７１００６１）贾秀荣， 周济桂（华北煤炭医学院药理教研室，唐山０６３０００）李海日，董方言，张艳秋（吉林省中医 药研究所中药研究所，长春１３００２１）摘要本题实质上是中药有效化学成分（ＥＣＣ）的研究 ．得出了下列一些研究结果：１．提出了中药ＴＥ和中药ＥＣＣ的研究思路即以中药中ＴＥ的存在 状态为核心，以中药中ＴＥ和有机成分（ＯＣ）的相互作用为基础来开展中药ＴＥ和中药ＥＣＣ的 研究工作．２．根据中医药理论．运用系统论的原则和方法论以及贝塔朗菲定律，以大量实验结果 为基础，提出了“中药有效化学成分的配位化学学说”，其核心是：（１）中药中的有效化学成分 可以是ＯＣ，也可能是ＴＥ；（２）中药中的ＥＣＣ更有可能是二者的配合反应所形成的配合物． ３．在中药中ＯＣ和ＴＥ的相互配合反应中，即改变了ＴＥ的存在在状态后，发现了生物活性和药 理作用变化的规律性：（１）有的配合物具有原来二种成分的生物活性；（２）有的配合物则可提 高某一成分的生物活性或降低其毒副作用；（３）有的配合物则产生二者所不具备的新的生物活性 ；（４）ＴＥ的生物利用度均有所提高．４．从实验中发现了一些有较好生物活性和药理作用的配 合物．为新型配合物中药新药的研制提出了一个新思路、新方向、新方法．５．采用了配位化学的 理论和研究方法，把ｐＨ电位法和计算机平衡模拟技术相结合，为中药ＥＣＣ和中药ＴＥ的研究工 作提供了新的方法。关键词：中药，微量元素，存在状态，生物活性１中药ＴＥｆＤ中药有效成分 研究的正确思路《中药中微量元素的状态与生物活性关系的研究》课题是国家中医药管理局基金资 助的重点课题。这个课题的提出是在综合分析了国内外多年来在中药有效化学成分研究中的“唯有 机成分有效论”所取得的巨大成就和还存在着严重片面性和不足的前提下，并在分析总结了近２０ 年来国内外在中药微量元素（ＴＥ）研究中的“ＴＥ对号人座论”的片面夸大和过分强调ＴＥ的含 量及种类的作用以及给中药ＴＥ研究带来极其严重的危害的前提下，认为中药ＴＥ研究应是中药有 效化学成分（ＥＣＣ）研究的一部分。“唯有机成分有效论”仅主张研究中药中的有机成分，认为 只有有机成分（ＯＣ）才是中药的有效成分，而忽视和排斥ＴＥ的作用，把ＴＥ当做残渣和无用的 废物，这种研究思路是片面和有害的。而“ＴＥ对号入座论”更是毫无根据地从ＴＥ的种类和含量 高低，套用ＴＥ的生物活性，来解释中药的药性和药效，而把ＯＣ抛在一边，这种研究思路更是极 端片面和有害的，可以说“ＴＥ对号入座论”是从一个极端走入另一个更有害的极端。，无论中药 中的ＯＣ，还是中药中的ＴＥ，都是中药的有效化学成分，所以应当以中医药理论做指导，保持和 突出中医药特色，并运用系统论的原则和方法论来指导中药的有效化学成分的研究，更应当以这些 来指导中药ＴＥ的研究。基于这种认识，应把中药本身看成一个系统，ＴＥ和ＯＣ在中药中处在一 定状态和一定层次之中，他们的不同存在状态必然会呈现出相应的生物活性。ＴＥ研究中历史早已 得出下列结论：Ｃ。ＣＩ：和维生素Ｂ；。都有造血功能，但后者的造血功能为前者的５万倍，这 二者生物活性如此不同，主要在于钻的存在状态不同，前者钻是离子态，而后者钻是络合态，从这 里完全可以看出ＴＥ的作用绝不是量的作用，起决定性作用的是ＴＥ的存在状态。可惜这样一个事 实不但被中药ＴＥ的研究工作者所忽视，也被其它领域的ＴＥ研究工作者所忽视，因此，“ＴＥ对 号入座论”是整个ＴＥ研究界所普遍存在的一个严重问题。本课题的研究是以ＴＥ的存在状态为核 心，以ＴＥ和ＯＣ的相互作用为基础来研究中药中ＴＥ的存在状态和生物活性关系。预期通过实验 研究证实这个研究思路的正确性，以期对中药有效化学成分研究有一个更新的和更进一步的认识， 使中药中的ＴＥ和ＯＣ这二者的研究能密切地结合起来。这种中药中的ＴＥ的存在状态研究以及Ｔ Ｅ和ＯＣ相互配合作用的研究是有其理论根据的。因为中药中很多活性ＯＣ可以作为生物配体，而 很多ＴＥ又可作为中心离子，二者相互反应后可以改变它们的存在状态。在研究方法上，抛弃了一 般用于中药活性ＯＣ的研究方法及ＴＥ含量测定的方法，把生物无机化学和配位化学的理论和研究 方法引入到中药中ＴＥ的存在状态以及中药中ＯＣ和ＴＥ的相互作用的配合反应研究上来，采用Ｐ Ｈ电位法和计算机平衡模拟技术，保证了研究工作的顺利进行和圆满成功．２中药有效化学成分的 配位化学学说这一学说是在中医药理论的指导下，运用系统论的原则和方法论，尤其运用贝塔朗菲 的“整体的作用大于各孤立部分作用的总和”定律提出的。在分析和总结了中药有效化学成分研究 中的“唯有机成分有效论”和“＊Ｅ对号人座论”片面性的同时，吸收了二者的合理内核，并在大 量实验研究的基础上提出了中药有效化学成分的配位化学学说。这一学说的要点如下：（１）由于 中药中化学成分的多样性和化学反应的复杂性，中药中的有效化学成分可以是其中的某种或某几种 有机成分，也可以是其中的ＴＥ，但更有可能是它们之间反应所形成的配合物。（２）由于ＴＥ和 有机化合物反应生成的配合物存在着配合平衡，所以可以呈现出原来成分的生物活性，又由于ＴＥ 间、有机成分间、配合物间以及它们相互间的协同和桔抗作用可以减弱或增强原有各成分的生物活 性，也可产生新的生物活性。（３）利用中药中有机成分与ＴＥ能产生协同或桔抗作用这一点，可 以人为地使某些中药改性，合成活性更高、毒性更低的新药，也可以用ＴＥ和有机成分强化已有的 复方，提高复方的疗效。（４）配位化学学说有助于从分子水平上解释中药在体内的作用过程，不 但对中药复方及复方研究，而对于研究中药理论、了解中药作用机制、指导中医用药都具有重要意 义。（５）从配位化学角度看，人体是一个多金属多配体组成的复杂体系。外源性（即中药中）的 有机成分、ＴＥ、配合物进入体内后，可以和内源性（即体内）的上述各类成分发生反应，产生新 的化合物和新的化学平衡而出现新的生物活性。这个学说可以说明中药作用的物质基础、作用机制 、中药作用的双向性和综合性，可以用这一学说指导研制新药。３中药中ＴＥ与有机成分相互作用 形成配合物的可能性与可行性论证由于中药中化学成分的多样性和化学反应的复杂性，所以在研究 中药中ＴＥ的存在状态时，必须把中药中的化学成分作为一个系统和一个整体来看待。根据分析， 中药中除含有多种类型的有机化合物外，还含有很多ＴＥ和金属离子，而且它们之间还会发生各式 各样的化学反应。不但如此，由于这些化学成分共存于一个系统之中，它们之间的相互影响也是多 方面的，例如，ＴＥ间、ＯＣＩ’ｅｄ、ＴＥ和ＯＣ间均可产生协同和桔抗作用，而且这二者之间 还可以发生反应生成配合物，使原有成分的生物活性发生改变或产生新的生物活性。实验已经证明 ，这二者的配合反应是中药中化学成分反应及相互影响中的主要方面，也是研究＊Ｅ存在状态的主 要方面，也就是说中药中的ＴＥ是处在不同层次和不同状态之中。那怕是同一种元素，既使含量相 同，但存在于不同中药中，也就是该元素所处的环境和状态不同时，它们所呈现的生物活性也不相 同。如前所述，在长期的ＴＥ研究过程中，发现维生素Ｂ；。的造血活性比Ｃ。ＣＩ。高５万倍， 这是由于钻的存在状态不同而出现的造血活性强弱不同所致，因为在ＣＯＣＩ。中的钻为二价阳离 子（Ｃ。’”），而在ＶＢ；：中，钻却是和吟吩环形成配合物。所以ＴＥ和ＯＣ反应形成配合物 是研究中药中ＴＥ存在状态的关键。中药中的Ｏｃ虽然多种多样和结构复杂，但是在它们分子中， 很多都含有羟基（一ＯＨ）、碳基（ＭＣ—Ｏ）、谈基（一ＣＯＯＨ）、氨基（一ＮＨ。）、ｆｆ ｉ基（一ＳＨ）、杂环Ｎ……等配位基因，人们把含有配位基团的有机分子叫作生物配体或配体。 而ＴＥ从结构上分析，很多ＴＥ可以做为中心离子而和有机分子能形成配合物。这就是中药中ＴＥ 与ＯＣ相互反应形成配合物的可能性和可行性。４用ＰＨ电位法对配合反应进行研究有机配体与Ｔ Ｅ间配合作用的研究有赖于有机配体电离平衡常数的测定。如前所述，有机配体中所含有的配位基 因多具有弱酸弱碱性质，有些还是多元酸碱，所以电离平衡常数的测定成为可能。电离平衡常数测 定的方法很多，其中最常用最方便的测定方法是ＰＨ电位法。ＰＨ电位法也可用于研究配合物稳定 常数。在研究中草药中ＯＣ和ＴＥ的溶液配位化学时，使用ＰＨ电位法和近年来发展起来的计算机 平衡模拟技术可以从理论上弄清它们之间相互作用形成的各种形态新物种浓度随溶液ＰＨ的分布， 可以了解在主要生理ＰＨ条件下的主要物种形态，并可以求得表述这些相互作用强度的有关参数， 为有目的分离研究某种物种形态奠定了基础。作者主要进行了黄酮类化合物、葱酿类化合物、香豆 精类化合物和ＴＥ相互作用的ＰＨ电位法研究及计算机平衡模拟，得到了一系列的数据。比较进行 深入研究的具体化合物有；黄岑式、黄岑素、汉黄岑素、瑞香素、大黄素—…·等。主要研究的Ｔ Ｅ，除某些必需的ＴＥ外，还研究了其它元素及稀土元素。在用ＰＨ电位研究中，除研究了某些二 元体系的配合反应外，还研究了部分三元体系的配合反应。利用ＰＨ电位法和计算机平衡模拟技术 来研究中药中ＯＣ和ＴＥ的相互作用，可以提供下列几方面重要信息。４·ｌ最佳配合物模型在溶 液中金属离子和有机成分共存时，体系中到底存在着哪些物种，通过ＰＨ电位法和计算机平衡模拟可以给出比较满意的结果，从给出的众多物种模型中可以得到配合物最佳模型。例如；黄谷成的结构如下式以Ｈ３Ｂ代表。对黄齐成与铜、锌、铝相互作用的体系研究结果表明，不同的配比所得到的物种有所不同。在ＣＵ：Ｈ３Ｂ—１。２时，存在的形态有：Ｈ。Ｂ、Ｈ。Ｂ、ＨＢ、Ｃｕ（Ｏ

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