地高辛是国内外最经常性监测其血清浓度的药物之一。由于其安全范围窄，药动学、药效学个体差异 大，故给予常规剂量也可能发生地高辛中毒。自从引入免疫分析法测定地高辛血浓度以来，中毒发 生率明显降低。已知许多药物可通过药动学或药效学的相互作用，使地高辛的血浓度升高或降低， 引起了临床的重视。此外，临床医师、药师在分析或解释地高辛的测定结果时，注意内源性物质对 测定方法的干扰。了解并设法排除这一干扰，对地高辛的个体化用药，具有重要的临床意义。近年 来研究发现，在肝肾疾病、原发性高血压、充血性心衰患者及孕妇、新生儿等，血清中存在着过量 的内源性地高辛样免疫活性物质（ｄｉｇｏｘｉｎ－ｌｉｋｅｉｍ－ｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｅｓ ｕｂｓｔａｎｃｅｓ，ＤＬＩＳ）。ＤＬＩＳ可与目前所用的免疫分析法中的地高辛抗体呈交叉反 应，使地高辛测定结果增高，给地高辛的剂量调整带来困难。１ＤＬＩＳ的来源和本质目前还不完 全清楚ＤＬＩＳ的本质，但已知它是由丘脑下部分泌的一种可与地高辛抗体产生交叉反应、具有洋 地黄样生物活性的内源性物质，其分子量小于１０００Ｄ。动物实验发现，破坏大鼠第三脑室前腹 侧区可使该物质的分泌减少或消失。引起ＤＬＩＳ释放的主要刺激为血容量扩张和高钠负荷，而盐 皮质激素和心钠素可能参与其释放的调控。ＤＬＩＳ作用的分子基础是抑制Ｎａ＋－Ｋ＋ＡＴＰ酶 活性。ＤＬＩＳ的生理学效应为：①心脏：抑制钠泵活性，产生正性肌力作用：②血管：平滑肌细 胞Ｎａ＋转运抑制，间接增加细胞内Ｃａ２＋水平，增加平滑肌张力，致血管外周阻力增加；③肾 脏：因Ｎａ＋转运抑制，肾小管细胞对Ｎａ＋再吸收减少，产生排钠利尿作用。有人曾观察到ＤＬ ＩＳ在分娩后可快速自母体内排出，估计其排泄半衰期为６ｈ。２ＤＬＩＳ的体内含量及其与疾病 的关系ＤＬＩＳ在正常或病理状态下的体内含量，文献报道的数据差别较大。近年来，多采用灵敏 度高的荧光偏振免疫分析法（ＦＰＩＡ，如ＴＤＸ仪等）进行检测。Ｄａｓｇｕｐｔａ等报告，若 以ＴＤＸ仪检测灵敏度０．２５６ｎｍｏｌ／Ｌ为ＤＬＩＳ的检测阳性标准，则血清ＤＬＩＳ的检 出阳性率、浓度范围和均值分别如下：健康志愿者为１３．６％（３／２２），０．２６～０．３ ２ｎｍｏｌ／Ｌ，０．２８ｎｍｏｌ／Ｌ；新生儿（＜３４天）为８３％（３１／４１），０．２ ５６～１．２８ｎｍｏｌ／Ｌ，０．５５ｎｍｏｌ／Ｌ；６个月婴儿为６０％（１５／２５），０ ．２５６～１．６６４ｎｍｏｌ／Ｌ，０．７１７ｎｍｏｌ／Ｌ。孕妇ＤＬＩＳ检出阳性率２４％ （４／１７），早产儿为１００％（１９／１９），浓度均＞０．２５６ｎｍｏｌ／Ｌ。在某些病 理状态下，血清中ＤＬＩＳ浓度明显升高，成人心衰患者ＤＬＩＳ检出阳性率５８．３％（７／１ ２），平均浓度０．４５ｎｍｏｌ／Ｌ（０．３１～０．６６ｎｍｏｌ／Ｌ）。肝病患者则分别为 ５５％（２３／４２），０．６０ｎｍｏｌ／Ｌ（０．２５６～１．９９７ｎｍｏｌ／Ｌ）。由此 可见，一些疾病患者体内已存在较高水平的ＤＬＩＳ，并能为免疫分析法所测得。当这些患者服用 地高辛时，应谨慎地评价地高辛血浓度测定结果，不宜单纯依靠这一测定结果来进行剂量调整，应 结合临床症状的改善与否等，进行综合判断。３减轻或消除ＤＬＩＳ干扰的方法ＤＬＩＳ与地高辛 抗体的交叉反应，可使未用地高辛等强心甙者的血清中测得“地高辛”，或造成使用强心甙者的血 药浓度“增高”，造成过量或中毒假象，继之引起不恰当的减量或中止治疗。因此，减轻或消除Ｄ ＬＩＳ的测定干扰显得尤为重要。研究开发低交叉反应（高特异性）的地高辛抗体，是减轻ＤＬＩ Ｓ对测定干扰的有效方法，但至今尚无这种抗体试剂盒面市。因血清中９０％以上的ＤＬＩＳ与血 浆白蛋白紧密结合，所以可用加热法或化学沉淀法以转移样品中的ＤＬＩＳ。对血清进行离心超滤 处理，是减轻ＤＬＩＳ干扰行之有效的方法。前已提及，在未服地高辛的新生儿（＜３４天）及６ 个月婴儿，ＦＰＩＡ（ＴＤＸ仪）对ＤＬＩＳ的检出（＞０．２５６ｎｍｏｌ／Ｌ）阳性率分别为 ８３％，６０％。若先行超滤处理，则超滤液中ＤＬＩＳ阳性检出率可分别降至３５％，１９％。 另有研究则表明离心超滤可完全消除ＤＬＩＳ的干扰。例如，未服地高辛的孕妇（１７例）、肾功 能衰竭（１７例）、新生儿（１９例，脐带血），ＴＤＸ仪检测血清ＤＬＩＳ＞０．２５６ｎｍｏ ｌ／Ｌ者分别为４例（２４％）、１０例（５９％）和１９例（１００％）；而同法测得超滤液中 ＤＬＩＳ的阳性率均为０％。所以，对这些患者最好能测定强心甙治疗前的血清ＤＬＩＳ浓度，供 治疗中参考。上述方法对于就诊时尚未使用强心甙者可以考虑，但对已经用药的就诊患者，已无法 判断ＤＬＩＳ的浓度，也即不能准确判断真正的地高辛血清浓度。一般而言，药物与血浆蛋白的结 合率是较为恒定的，而药物产生临床效应主要与其游离部分有关，所以检测游离型药物可从根本上 解决ＤＬＩＳ对免疫分析法测定地高辛造成的干扰，提供更为可靠的测定结果。测定游离地高辛最 便捷的方法是离心超滤法，继之检测超滤液中的地高辛浓度。国外已研制出多种型号规格的一体化 微型超滤膜－管，可对少量（＜０．４ｍｌ）的血清进行超滤。从已报道的结果来看，超滤液中游 离地高辛占地高辛总浓度的比率为７１％～７７％，蛋白结合率为２３％～２９％与地高辛的平均 蛋白结合率２５％基本一致。我们发现在心功能不全的患者和肾功能不全的患者血清地高辛游离浓 度／总浓度的比率较肾功能正常者显著降低，提示前者体内存在过量的ＤＬＩＳ而致总浓度测定值 偏高。游离地高辛检测的关键取决于超滤，后者又与膜的结构等有关。超滤膜的截留分子量以３０ ０００为宜，并应选择低蛋白吸附型滤膜。离心时间一般为６０ｍｉｎ，即可得到足够的超滤液供 检测用。完成超滤、检测的全过程约需１．５ｈ，所以完全适用于临床标本检测。为保证测定结果 的准确，应严格检测的质量控制。总之，对服用地高辛或使用强心甙的患者，在监测其血浓度时应 注意ＤＬＩＳ的影响，以提高合理用药的水平地高辛样免疫活性物质及其血浓度监测@李金恒地高 辛样免疫活性物质；
血药浓度监测１ＳｔｏｎｅＪ，ＢｅｎｔｕｒＹ，ＺａｌｓｔｅｉｎＥ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｅｃｔｏｆｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｄｉｇｏｘｉｏ－ｌｉｋｅｓｕｂｓｔａｎｃｅｓｏ ｎｔｈｅｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎｏｆｈｉｇｈｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｄｉｇ ｏｓｉｎｉｎｃｉｌｄｒｅｎ．ＪＰｅｄｉａｔｒ，１９９０；１１７：３２１２Ｕｊｈｅｌｙｉ ＭＲ，ＧｒｅｅｎＰＪ，ＣｕｍｍｉｎｇｓＤＭ，ｅｔａｌ．Ｄｅｔｒｍｉｎａ－ｔｉｏｎｏｆｆ ｒｅｅｓｅｒｕｍｄｉｇｏｘｉｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｉｎｄｉｇｏｘｉｎｔｏｘ－ｉ ｃｐａｔｉｅｎｔｓａｆｔｅｒａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｄｉｇｏｘｉｏｎＦａｂａｎ ｔｉｂｏｄ－ｉｅｓ．ＴｈｅｒＤｒｕｇＭｏｎｉｔ，１９９２；１４：１４７３Ｄａｓｇｕｐｔ ａＡ，ＳａｌｄａｎａＳ，ＨｅｉｍａｎｎＰ．Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｆｒｅｅｄｉｇｏｘｉｎｉ ｎｓｔｅａｄｏｆｔｏｔａｌｄｉｇｏｘｉｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｎｇｅｓ－ｔｉ ｖｅｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅａｎｄｈｉｇｈｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｄｉｇｏｘｉ ｎ－ｌｉｋｅｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｅｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ．ＣｌｉｎＣｈｅｍ，１９９ ０；３６：２１２１４ＬｉＪＨ，ＰａｎＨ，ＷｕＺＰ，ｅｔａｌ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆｆｒｅｅｄｉｇｏｘ－ｉｎｉｎｓｅｒａｏｆ８ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｃ ａｒｄｉａｃｉｎｓｕｆｅｃｉｅｎ－ｃｙ．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃＳｉｎ，１９９４；１６（ １）：４７：５ＬｅｗｉｓＲＰ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｏｆｓｅｒｕｍｄｉｇｏｘｉｎｃｏｎ ｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ．ＡｍＪＣａｒｄｉｏｌ，１９９２；６９：９７Ｇ扰，提供更为可靠的 测定结果。测定游离地高辛最便捷的方法是离心超滤法，继之检测超滤液中的地高辛浓度。国外已 研制出多种型号规格的一体化微型超滤膜－管，可对少量（＜０．４ｍｌ）的血清进行超滤。从已 报道的结果来看，超滤液中游离地高辛占地高辛总浓度的比率为７１％～７７％，蛋白结合率为２ ３％～２９％与地高辛的平均蛋白结合率２５％基本一致。我们发现在心功能不全的患者和肾功能 不全的患者血清地高辛游离浓度／总浓度的比率较肾功能正常者显著降低，提示前者体内存在过量 的ＤＬＩＳ而致总浓度测定值偏高。游离地高辛检测的关键取决于超滤，后者又与膜的结构等有关 。超滤膜的截留分子量以３００００为宜，并应选择低蛋白吸附型滤膜。离心时间一般为６０ｍｉ ｎ，即可得到足够的超滤液供检测用。完成超滤、检测的全过程约需１．５ｈ，所以完全适用于临 床标本检测。为保证测定结果的准确，应严格检测的质量控制。总之，对服用地高辛或使用强心甙 的患者，在监测其血浓度时应注意ＤＬＩＳ的影响，以提高合理用药的水平地高辛样免疫活性物质 及其血浓度监测@李金恒地高辛样免疫活性物质；血药浓度监测１ＳｔｏｎｅＪ，ＢｅｎｔｕｒＹ ，ＺａｌｓｔｅｉｎＥ，ｅｔａｌ．Ｅｆｅｃｔｏｆｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｄｉｇｏｘｉｏ－ｌｉ ｋｅｓｕｂｓｔａｎｃｅｓｏｎｔｈｅｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎｏｆｈｉｇｈｃｏｎｃｅｎ ｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｄｉｇｏｓｉｎｉｎｃｉｌｄｒｅｎ．ＪＰｅｄｉａｔｒ，１９９０；１１ ７：３２１２ＵｊｈｅｌｙｉＭＲ，ＧｒｅｅｎＰＪ，ＣｕｍｍｉｎｇｓＤＭ，ｅｔａｌ．Ｄｅｔ ｒｍｉｎａ－ｔｉｏｎｏｆｆｒｅｅｓｅｒｕｍｄｉｇｏｘｉｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｉｎｄｉｇｏｘｉｎｔｏｘ－ｉｃｐａｔｉｅｎｔｓａｆｔｅｒａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｄｉｇｏｘｉｏｎＦａｂａｎｔｉｂｏｄ－ｉｅｓ．ＴｈｅｒＤｒｕｇＭｏｎｉｔ，１９９２；１４：１４７３ＤａｓｇｕｐｔａＡ，ＳａｌｄａｎａＳ，ＨｅｉｍａｎｎＰ．Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎ
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