。。石房蛤毒素(Saxitoxin,STX)是已知毒性最强 汀 h 的海生神经毒素之一.Schantz等人在 1957年从寄R\一勺分\凡一打H 生的石房蛤属双壳类软体动物的麻痹性贝毒(Para- r”ur”u /fi、I 百 H lytic Shellfish Poison,PSP)中首次分离出 STX毒 H RuN””r.-e’\二 素“’,随后他们又从链藻属浮游生物中分离出该毒 和二NH.—一—。。,,—。—。a—n一·。。。。,J刀。,·t。。I— JZ。【。/一＊““‘素,并在1975年阐明了STX的结构‘“‘.其他学者 民汇-厂\H p.也陆续在有毒扇贝和贻贝中发现了包括S＊X在内 HM‘po_,的一些毒素‘”‘.目前已从有关贝类和藻类中分离和 ..’’g.“ 鉴定了十多种结构与STX相似、药理作用相同的 0 沪 麻痹性贝类毒素.现已查明其毒素来源是几种原膝 l。10 沟藻(pfotogolly。ill。X),滤食性贝类则通过摄食藻 表ISTX衍生物回一10的结构和生物活性—— LD50表示受试小鼠的十数致死剂量(lP) ”“中、英文全名:Saxitoxin(STX 石房蛤毒素;Neosaxitoxin(neoSTX\新石房蛤毒素;Gonyautoxins～6 mTXI-6),膝沟藻毒素;P6OtogOOyOOtOXifisl～2(PXI-ZL 原膝沟藻毒素.类而将其所含毒素富集于体内.人或动物一旦摄人这些毒素,就将产生麻痹及其它症 状,严重者会导致死亡.其药理作用相同于河豚毒素(Tetrodotoxin,TTX),能 专一性地阻断细胞膜上的钠通道,因而是研究膜通道的重要工具药.为了解该类毒素的电子结构特 征,以探讨其活性部位、作用方式及构效关系,并为今后的分子设计提供依据,我们对分离提取的十个STX衍生物l—10(见结构式及表 1)<’>进行了量子化学计算,并对所得结果进行了分析和讨论. 计 算 方 法 应用INDO方法对十个STX衍生物进行了量于化学计算,所需分子结构参数由有关文献中获得N,个别基团参考了有关基团的结构数据,并在此基础上应用 DPCILO程序M对这些基团进行了构象优化.利用INDO波函数计算分子静电势M,得到了静电势等值图.这些方法经多年应用证明可靠l卜’>.所有分子结构输人数据均经 Df＊dillg分子模型检验,计算与静电势绘图均在 Siemens 7760计算机上完成. 结果与讨论 分子轨道 根据分子轨道理论,前线轨道(HOMO和 LUMO)对分子的生物活性影响最大叶我们在多年研究的基础上曾提出,较大的药物分子由于分子 轨道很多而往往形成能带结构,因而在前线轨道附近的分子轨道也能发挥极重要的作用＊.HOM O(最高占据分子轨道)及其附近的占据轨道有优先提供电子的重要作用,LUMO(最低空分于 轨道)及其附近的空轨道有优先接受电子的重要作用.表2列出了前线轨道附近的分子轨道,紧靠 HOMO的占据轨道为HOMO卜1),其次为HOMO卜刀……;紧靠LUMO的空轨道为＊＊ ＊0川),其次为＊＊＊0十2)…·。·.各栏中第一行为轨道能级,下面所列原子为该轨道主 要成分(依原子轨道系数大小而定,系数大者贡献大),原子后的数据为该原子在该分子轨道中所占百分比重(由轨道系数计算).表1列有1～10的LDS。值.由表2可见,毒性强的化合物正～6的HOMO主要成分均为O( 20),N(19)和O(17),因而它们是重要的供电子部位.在毒性较弱的化合物7,8,9,10 表2 前线轨道地近的分子轨道能级(a.u.)、轨道主要成分及所占比盂(％)化学学报 ACTA CHIMICA SINICA 1994·443“ (续表2)_、、·444·化学学报 ACTA CHIMICA SINICA 1994中,N(19)连接一个SOl取代基,该基团的氧原于构成HOMO及其附近占据轨道的 主要成分【表2化合物7中O(28,O(29);8中O(24),O(2);9中O(23) ,O(24)和10中O(28,O(29)均为该SOl基团中氧原子在该化合物中的原于编号>,成为主要供电子部位.这一变化使活性下降,这是因为该基团影响了O(2)和 O(17)的电子密度.由于硫原子所带正电荷甚多(净电荷为 2.00),致使负电荷向 SOl基团转移,其结果表明,减少 O(20),O(17)的电了密度对提高生物活性不利.看来O(20)附近区域的空间位置也有 利于同受体结合.除侧链基团R‘的变化对活性影响较大外,其余母核上取代基虽也在HOMO附 近轨道占有一定成分,但对活性影响有限,说明这些基团的负电部位没有与受体的主要正电部位结合.LUMO及其附近空轨道的主要成分分别是以 C(2)和 C(8)为中心的两个肥基区域,这两个区域通过C(4)和C(5)联成一片,在与受体作用时成 为强大的接受电子的正电中心.无论各取代基如何变化,LUMO及其附近空轨道主要成分基本保持不变,表明两个肌基区域是该类毒素维持生物活性的基本活性部位.电荷分布 表 3给出了主要原子的净电荷.可以看出 O(20),O(17),O(ZI),O(15),N(19)带有较多负电荷,C(2,C(8 )带有大量正电荷,它们分别具有供电子和接受电子的能力.在化合物7,8,9,10中,N( 19)的负电荷大幅度增加,显然是受到硫原子的很大影响,从而使O(20),O(l刀的电子 密度减少,造成活性下降.为了验证这一设想,我们计算了该区域的电子密度,结果确实如此(见表4).表3 某些原子净电荷(a.u.)厂 表4 同活性相关的某些量子化学指数—— D:O(17),N(19),O(20)在占据轨道
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