临床药理与消化系病用药姚光弼，王永铭消化系病的药物治疗过去比较落后，不仅品种少，疗效也欠 理想。自从７０年代Ｈ２受体拮抗剂问世以来，新的消化系药不断开发出来，除了新一代的Ｈ２受 体拮抗剂外，胃粘膜保护剂、质子泵拮抗剂、促动力药、止吐剂、抗肝炎病毒药和溶胆石药等相继 上市，使消化系疾病的治疗彻底改观。在药物的选择和应用上，摆脱了传统经验式的治疗方式和处 方，而是根据疾病的病理生理和临床药理基础，设计和实施有理论根据的合理用药方案。鉴于近年 来投入市场消化系药物的品种不断增多，使临床医师有眼花了乱、无所适从之感。因此应用临床药 理学的知识如何选择安全、有效、价格合理的药物，是十分必要的。消化系病用药的基本原则在对 每一个有消化系病的患者进行药物治疗前必需做到“知己知彼”，就是对药物的特点、疾病的本质 和病人的具体情况有比较充分的了解，然后才制定出适合这个病人的用药方案。例如，一般认为溃 疡病的用药比较简单，只要给予某种有效药物，病人按时服用即可。这是在门诊处方中的通病，是 一种目光短浅的行为。因为，即使内镜诊断为溃疡病，其病因和自然病程也不同。临床医生不仅要 使病人的症状缓解，溃疡愈合，同时也要考虑如何能预防并发症、防止复发，甚至能彻底根治。这 就要求有一个较长期的、全面的治疗措施。另一方面抗溃疡病的药物有多种，各有其优缺点，如何 根据病人的具体情况选择合理用药，也是值得仔细权衡的。一、了解药物的特点目前市售的药物品 种繁多，利用传播媒介的宣传竞争也十分激烈，我们千万不能根据广告宣传来决定用药，而是应根 据权威性的教科书、参考书、专著和医学期刊来取得科学的信息，了解各种药物的特点，从而作出 比较和袂择。对每个药，在处方前一定要做到了解以下几个方面：标准药名（指：国际非专利药名 ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＮｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙＮａｍｅｆｏｒＰｈａｒｍａｃｅ ｕｔｉｃａｌＳｕｂｓｔａｎｃｅｓ，ＩＮＮ），［１］，商品名，药理作用，药效学，药代动力 学，临床疗效，适应症，禁忌症，剂量，疗程，服法，药物相互作用，不良反应及注意事项，规格 、价格，当地供应情况。二、了解疾病的本质了解该疾病的流行病学、病因、病理、病理生理、临 床特点、自然病程、并发症和伴发病。例如：功能性消化不良（ＦＤ）或称：非溃疡性消化不良（ ＮＵＤ）并不是一个单一的病种，而是异质性的，有的有胃动力学障碍，有的与酸分泌有关，如单 一的用促动力药（如多潘立酮），则疗效显然不佳，只有当病人有胃动力功能低下时才适用。又如 胃溃疡和十二指肠溃疡在病因和发病机制上可能为二种不同的范畴，也有少数与胃泌素瘤、其他内 分泌腺瘤有关，有的溃疡病与服用非甾类抗炎药有关。所以如果只要诊断为溃疡病，就千篇一律地 用Ｈ２受体拮抗剂或质子泵拮抗剂治疗是不妥的。三、了解病人的具体情况即使患同一种消化系疾 病的患者，其病因背景也不尽相同，而个体之间的差异则更大。所以要了解病人的年龄、姓别、职 业、家庭患病史、酗酒、吸烟和服药史，诊断依据，诊断的可靠性，伴发病、并发病。过去治疗史 和失效原因等。常用消化系病药物的临床药理一、抗溃疡病药抗溃疡病的作用机制各不相同，大致 可归纳为抑酸、粘膜保护和杀菌（ＨＰ）三方面（表１）。（一）Ｈ２受体拮抗剂：目前上市的Ｈ ２拮抗剂至少有作者单位：２０００４０上海市静安区中心医院５种（表２），国内生产的有西咪 替丁、雷尼替丁和法莫替丁３种。各种Ｈ２受体拮抗剂的基本作用和疗效大致相同，其差别为抑酸 相对强度（剂量与抑酸作用的相对比值）、生物利用度、半哀期及对肝药酶Ｐ４５０抑制作用的不 同，因而反映为剂量、服法和不良反应之间的差异（表２）。由于西咪替丁的强度较差，副作用略 高于其他的Ｈ２受体拮抗剂，对Ｐ４５０抑制作用较大，因而目前已逐渐被雷尼替丁和法莫替丁所 替代。其他的二种Ｈ２受体拮抗剂、尼扎替丁和罗沙替丁并不比前二者更优，因而市场占有率不大 。（二）质子泵拮抗剂：奥美拉唑对溃疡病的疗效已经肯定，由于它具有强烈的抑酸作用，所以具 有迅速缓解疼痛和加速溃疡愈合的作用，其２周、４周的溃疡愈合率高于Ｈ２受体拮抗剂。最近报 道奥美拉唑（１０ｍｇ，２／ｄ）和阿莫西林（１．０ｇ，２／ｄ）联合疗法对于十二指肠溃疡和 ＨＰ阳性的治愈率可达８０％左右。另外，奥美拉唑对于反流性食管炎的效果优于Ｈ２受体拮抗剂 或西沙必利。近年来又有二种新的质子泵拮抗剂问世，从临床药理学角度，在某些方面优于奥美拉 唑（表３）。质子泵拮抗剂由于其药理作用的特点，血药浓度和持续时间与抑酸作用不相关，即其 清除半衰期仅１～２小时，但作用可持续１２～２４小时。所以，血药浓度即使很低或测不出，但 仍有抑酸作用，每日服１～２次即可取得疗效。（三）粘膜保护剂：前列腺素衍生物，如米沙前列 醇，恩前列素等由于价格昂贵，疗效比质子泵或Ｈ２受体拮抗剂略逊，所以应用不广，但对由非甾 类抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）引起的胃粘膜损伤和溃疡有独特的治疗和预防作用。硫糖铝价廉物美， 仍值得应用，现已有混悬剂替代片剂，可能疗效更好。胶体铋剂如Ｄｅ－Ｎｏｌ与抗生素和硝达唑 联合应用为目前杀灭ＨＰ最佳的选择之一，治愈率可达６０％～８０％或以上，疗程２周。必要指 出，铋剂的疗程不能超过４周，一年内不能再重复用铋剂，否则可能发生铋中毒。二、胃肠道动力 药有促动力药、解痉剂、泻剂、止泻剂和微生态制剂等。本文重点讨论促动力药。常用的促动力药 有甲氧氯普胺和多潘立酮，主要作用在上消化道，新一代的促动力药为西沙必利，作用较强，对上 下消化道平滑肌均有促动力作用。近来发现红霉素有促动力作用，其作用机制可能为胃动素的激动 剂。这４种促动力药的比较见表４。本刊近年内对这些药物的作用已有陆续报道，故不再详述。三 、治疗肝性脑病的药物肝性脑病的发病机制复杂，有多种因素的参予，每种药物仅针对某一种因素 而发挥作用，因此在治疗肝性脑病时应在全面衡量的基础上，采用综合性措施。鉴于国内在治疗肝 性脑病时有一些误区，有必要对目前临床上常用的一些药物作一些评述。（一）乳果糖和乳山醇： 二者均为小肠内不吸收的双糖，在大肠内被代谢分解为乳酸和醋酸，使肠道酸化，有利于某些有益 细菌的生长，使氨的产生和吸收减少，并促进氨的排出。此二者为最重要的抗肝性脑病药，疗效确 实，对慢性脑病效果尤佳。乳果糖剂量为２０～３０ｍｌ，每日３～４次。乳山醇剂量０．５ｇ． ｋｇ－１．ｄ－１，分３～４次口服。由于后者为粉剂，可溶于饮料中，故在欧洲已渐替代乳果糖 。（二）支链氨基酸：系根据Ｆｒｉｓｈｅｒ的理论而设计，国内有含３种、６种、１４种和１５ 种氨基酸的制剂。对由于慢性肝病如肝硬化引起的肝性脑病有效，对由于急性或亚急性肝衰竭时的 肝性脑病基本无效。１９８９年Ｃｏｎｎ等对文献报道作综合分析，认为对肝性脑病的效果似乎不 肯定。（三）口服抗生素：以胃肠不吸收的抗生素为首选，如新霉素，巴龙霉素，亦可用甲硝唑， 诺氟沙星或氧氟沙星等。（四）无效或已淘汰的药：谷氨酸盐、乙酰谷氨酰胺、精氨酸在国际上早 已淘汰，但国内仍用。γ氨酪酸（γ－氨基丁酸，ＧＡＢＡ）的应用是错误，应予纠正。曾报道用 胰岛素－胰升糖素治疗，山莨菪碱、胸腺肽等，也未证明确实有效。左旋多巴只能使部分病的神智 改善，但不能逆转病情。（五）促肝细胞生长素：国内生产的由乳猪制备的促肝细胞生长素与国外 报道的肝细胞生长素（ＨＧＦ）实际上是二种物质，其来源、分子量和作用机制完全不同。国内的 促肝细胞生长素在动物实验中有促进肝细胞再生的作用，据称对重症病毒性肝炎有效，但缺乏严格 的双盲随机对照临床试验。卫生部批准的适应症为：亚急性重症肝炎的辅助治疗。目前全国各地有 滥用的趋势，广泛用于种种急、慢性肝炎，与卫生部批准的适应症相违背。而且动物实验提示该品 可作用于肝细胞癌基因的受体，对于慢性肝炎或肝硬化是否合适，大有疑问。建议组织多中心的双 盲、随机对照试验来进一步明确疗效、适应症和禁忌症。当前的盲目滥用应予停止为妥。消化系病 药物的临床评价我国自１９８５年７月１日颁发了《中华人民共和国药品管理法》，同时发布了卫 生部《新药审批办法》如对新药的临床试验的申请、试验内容、要求和申报等，均有明文规定。以 后又制订了西药和中药的新药临床研究指导原则，作为新药研究和老药评价时必需遵循的准则［２ ，３］。同时卫生部药审办又指导出版了有关药代动力学的电脑软件（３ｐ８７）和药品研究统计 软件。今后在消化病药物临床研究中均应参照这些指导原则和软件进行设计、观察、收集和统计分 析。关于药物治疗的临床试验，其基本要求可参见李嘉泰教授主编的《临床药理学》（１９９１， 北京人民卫生出版社）。其中关键性的原则和方法可参见有关文献［４，５］，此处不再重复。现 仅列举对溃疡病的药物治疗试验作为一个例子，供读者参考。对于新药的临床研究，应根据卫生部 新药审评的要求，分别进行Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。至于对溃疡病的疗效评价可按下列方案进 行。临床试验的目的在于观察并作出试验药物与安慰剂或参考药物之间的疗效比较，包括症状、体 征、内镜下的溃疡愈合或缩小，同时观察试验药物可能具有的副作用。溃疡愈合后，观察抗复发的 剂量及其效果。一、病例选择应分别选定胃溃疡、十二指肠溃疡患者，均须在用药前１周内经胃镜 证实。胃溃疡及十二指肠溃疡应分别观察，二者不宜混合评价，或只评价其中一种溃疡的疗效。对 胃溃疡者应作活检，以排除胃癌的可能。有下列情况之一不宜列入受试对象：（１）在试验前３０ 天内发生并发症而进行手术者。（２）有特殊原因的胃或十二指肠溃疡，如胃泌素瘤。除非各组均有同等数目的该类病人可资比较者。（３）孕妇或在服药期中可能怀孕者。（４）有其他伴发、并发症、可影响疗效观察或对试验药物有禁忌的疾病。（５）酗酒，有药瘾者或其他不宜作药试验观察者。二、试验开始前的要求㈠确定药物后，同时备好形、色、味相同的安慰剂，或选择一种已知
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