遗传毒理学讲座薛开先江苏省肿瘤防治研究所南京２１０００９第三讲环境化学物质的致癌作用人类 对环境化学致癌物质的认识，最早来自临床观察。１７７５年英国医生Ｐｏｔｌ报告，清扫烟囱的 工人易发生阴囊癌，并指出这与煤烟的接触有关。１８７６年有报告指出，接触煤焦油工人的皮肤 癌发病率上升，而煤焦油是煤烟的主要成份。１９１５年日本病理学家山极和市川，用煤焦油涂抹 家兔耳朵，数月后诱发了皮肤癌，开实验致癌研究之先河。１９３０年Ｋｅｎｎｎａｗａｙ等从煤 焦油分离，提纯出几种化学致癌物质如苯并芘，苯并蒽等。如此先根据职业接触工人发癌率提高， 进而实验鉴定的化学致癌物质还有芳香胺、偶氨染料、石棉、氯乙烯和六价铬等，此外某些医药、 农药、食品添加剂和霉菌毒素等，亦可有不同程度的致癌作用。这样经多年的研究，目前对环境化 学物质在肿瘤发生中的作用，有了较全面与深入的认识。１．概述１．１遗传毒化学致癌物和非遗 传毒化学致癌物通过Ａｍｅｓ试验等短期法测试结果表明，大部分致癌物质（无论是直接的，还是 需要经代谢活化的）具有致突变作用。这类致癌剂的分子中含有亲电子基团，由于缺乏电子，很易 与具有富含电子亲核基团的ＤＮＡ分子共价结合，影响ＤＮＡ复制，引起基因突变，另一些致癌剂 通过自由基形成等机制，引起ＤＮＡ双链或单键的断裂，结果可产生基因突变和染色体重排，上述 可引起基因突变和染色体畸变的致癌剂，称为遗传毒化学致癌剂；另有一类化学致癌剂如激素中的 已烯雌酚、雌二醇等，免疫抑制剂中硫唑嘌呤，肾上腺皮质激素等亦具有致癌作用，但没有致突变 作用。在肿瘤发生中亦起重要作用的促癌物质，如巴豆油、儿茶酚等亦无遗传素性，将这一类致癌 剂称为非遗传素致癌剂。它们可能导致基因表达的异常，促进细胞增殖，增加细胞突变而产生癌变 ，但其机理仍不够清晰，需进一步研究。１．２肿瘤发生的多阶段过程由于研究人类肿瘤发生的复 杂性，目前对肿瘤自然发生史的认识，主要基于小鼠皮肤和大鼠肝脏的致癌实验。据研究，肿瘤发 生至少可分为如下几个阶段：（１）起到（Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ）：在起动因子作用下，引起细 胞不可逆的遗传结构改变，使之具有发展成癌细胞克隆重的潜能，大部分起动因子具有诱变作用。 （２）促进（Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ）：该阶段的特征是可逆的，促进因子如巴豆油、佛波脂等促进 已起动细胞的增殖，引起基因表达的改变，最终癌细胞形成，其机理尚不很清晰。（３）演进（Ｐ ｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）经过起动与促进阶段的癌细胞，核型的不稳定性增加，进一步发生分子和 细胞水平的遗传结构改变，导致基因表达的异常，产生恶性表型如去分化、生长加速与浸润转移等 。演进是１个不可逆的过程，并可能存在主要作用于演进阶段的化学物质即：演进因子。若同时具 有起动，促进并演进成癌的化学物质称为完全性致癌因子。２．常见的化学致癌物质按其化学结构 ，通常化学致癌剂分成如下几大类；２．１多环芳烃：由多个苯环缩合而成的化合物及其衍生物， 一般由４－５个苯环组成的烃类有较强的致癌作用，如苯并芘、苯并蒽和３－甲基胆蒽等（参见图 １３－２）。这类化合物对环境的污染多来自工业和生活废气，烟草烟雾，以及食物在烧烤煎炸过 程由脂肪裂解而成。２．２芳香胺：与染料、农药的合成有关。如职业接触苯胺可诱发膀胱癌，其 它如联苯胺。２－乙酰氨基芴等均能诱发实验动物肿瘤。２．３烷化剂：此类化合物比较活泼，能 使核酸、蛋白质烷基化，具有明显的致突变和致癌作用，如氮芥、硫芥、β－丙内脂和己撑亚胺（ 图１３－２）等被用作化疗物，钉菌和灭霉剂等。２．４亚硝胺：一类强致癌剂，与人类肿瘤的关 系密切，可存在于某些食品中，一些微生物可促进亚硝胺的合成，如在我国食管癌高发的林县，居 民常食用酸菜，在白地霉作用下就产生了致癌很强的二乙基亚硝胺。２．５氨基偶氮染料：这类化 合物含有偶氮基（－Ｎ＝Ｎ－），用途颇广，如邻苯甲胺、奶油黄（二甲基氨基偶氮苯）等均具实 验致癌作用（图１３－２）。２．６天然化学致癌物：一些霉菌毒素如ＡＦＢ１、杂色曲霉素、黄 乙精等，和植物毒素如苏铁素、黄樟素等均具有致癌作用，其中对ＡＦＢ１最为关注，并认为与人 的肝癌发生有关。２．７一些重金属及其化合物，镍、六价铬、砷和镉等可诱发人和实验动物肿瘤 。３．致癌物质的代谢活化一些致癌物质可直接诱发肿瘤，它们在体内的代谢产物，降低或失去了 致癌作用，此为代谢灭活；但大部分的致癌物质需经过体内的代谢，形成具有亲电子性或自由基的 终致癌物，此为间接（原）致癌物质的代谢活化（激活）。这一激活过程需要一系列酶的参与，其 中最重要的是混合功能氧化酶系统，它们主要存在于人和动物肝细胞的微粒体中。图１３－３举例 说明几类间接致癌剂代谢活化的过程。４．人类的化学致癌物质确定人类的致癌物质，主要依据２ 个方面的资料：首先是人群肿瘤流行病学的调查，证明该物质诱发接触人的肿瘤发病率显著提高； 其次是动物实验致癌和短期检测遗传毒性试验。如２者都获得肯定的实验证据，即为人类致癌物质 ，如仅缺乏浒病学资料，即为动物致癌剂或可疑致癌物，但目前认为，用大剂量、终生的动物实验 结果，来估计低剂量对人类的致癌危险性是不恰当的，有可能被夸大，如有充分的肿瘤流行病学证 据，而无动物致癌证据时，亦不能否定其为人类致癌剂，因为这可能是种族的反应差异，如确定砷 化合物为人类的致癌剂即属此例。１９８７年ＩＡＲＣ专家确定了５０种化学的或生产过程对人类 是致癌的，现结合有关资料分类整理见表３－１。５．肿瘤促进固子肿瘤促进因子本身没有致癌作 用，但低剂量长期反复作用可加速起动细胞有肿瘤形成，它的作用主要是改变基因表达。增加ＤＮ Ａ合成、诱发基因扩增，增加超氧化合物、抑制代谢协同和激活蛋白激酶Ｋ等。促进剂的作用是可 逆的。最早发现有促瘤作用的物质是一些巴豆油成分：佛波脂类化合物，其中作用最强的是ＴＰＡ 。肿瘤促进剂的作用具有相对组织特异性，如糖精和苯巴比妥分别是膀胱和肝脏肿瘤的促进因子， 反之则无效，表３－２列举了一些器官的肿瘤促进剂。６．抗突变、抗癌剂与化学防护致癌因子诱 发人类肿瘤是１个长期、多阶段的过程，化学致癌物经吸收、代谢、分布，进入靶细胞，损伤ＤＮ Ａ分子，遗传损伤被固定，导致起动细胞形成，再经促进因子反复作用，最终产生肿们，在人体内 这一过程需要数年甚至更长时间，同时在这一过程申存在相互制的的因素、如致癌、致突变剂的摄 入与阻止，代谢激活与解毒，多电子衍生物的形成与灭活，自由基的形成与消除，ＤＮＡ的损伤与 修复，细胞的起动与抑制，以及起动细胞的促进与抑制等，这样就在时间与机制上，为干预和控制 癌变和诱变过程提供了可能．近年来的研究表明，人类环境中既存在大量的致癌，致突变物质，同 样存在大量的抗癌、抗突变物质，后者多存在于天然饮食、药材中，鉴定这些抗突变剂，并研究其 作用机理，已成为当前遗传毒理学的研究特点之一，由于癌变过程与染色体重排、基因突变密切相 关，因此抗突变的研究，为癌变、诱变的化学预防提６．２饮食中的抗癌、抗突变剂流行病学研究 表明，经常食用新鲜蔬菜、水果和茶的人群，多种恶性肿瘤的发病率降低。进一步研究发现，这些 饮食中含有多种成分，具有抗突变和抑制细胞恶性转化的作用，它们主要是维生素、多酚、类黄酮 、类胡萝卜素和吲哚类等化合物。其中ＶｉｔＥ、ＶｉｔＡ类、ＶｉｔＣ和类胡萝卜素等能抑制终 致癌物，鞣花酸、７－８苯并黄酮等可抑制致癌、致突变物的活性、前者能裂开二醇环氧化合物的 氧环，从而阻断其诱变、致癌作用，多酚、香豆素、黄酮类和硒等，能诱导解毒酶或增加其活性， 如谷胱甘肽－Ｓ－转移酶等；ＶｉｔＥ，ＶｉｔＣ，β－胡萝卜素、谷胱甘肽和蛋氨酸等能清除活 性氧、自由基或灭活亲电子化合物，后３种基团具有致癌、致突变活性，ＶｉｔＡ类、β－胡萝卜 素、蛋白酶抑制剂和可溶件纤维素等能抑制起动细胞；绿茶多酚发的细胞抑制ＴＰＡ的促进作用和 甲基胆蒽诱ＥＧＣＧ可转化。可见，人类要预防或减少肿瘤的发病率，多食用新鲜蔬菜、水果、茶 、谷物和鱼类，保持平衡饮食是十分重要的。６．３中草药的抗癌、抗突变作用中草药在我国已有 数千年的历史。临床应用很广并积累了丰富的经验。近年来在国内外对中草药的抗突变、抗癌作用 已进行了不少研究，主要应用短期测试法如Ａｍｅｓ试验，小鼠骨髓细胞微核和培养人淋巴细胞染 色体畸变和微核检测等，研究中单＊对诱变剂如ＡＦＢ１、２－氨基芴，丝裂霉素Ｃ和环磷酰胺等 的抗突变效应。在近２０篇文献中已评价过的中草药近２００种，多属于补益药和清热解毒药，下 述各类中草药的抗突变作用，至少获得２组研究者的证实：（１）补气调气类：人参、白术、虫草 、绞股兰、甘草、杏仁和五味子等。黄芪的抗突变作用有矛盾结果；（２）补肾养阴类，女贞子、 枸杞子、首乌和天冬等，（３）养血活血类：丹参、赤芍和白芍等；（４）养胃和中类：山楂、大 枣等；（５）清热解毒类：白花蛇舌草等，但其作用机理与有效成分等仍有待进一步研究。６．４ 微量元素及其他流行病学研究表明：水、土、粮食和人体组织中的硒含量，与肺癌、肝癌和大肠癌 的发病率呈负相关，Ａｍｅｓ、微核和ＳＣＥ等的检测结果亦说明。硒具有抗突变作用，并能抑制 Ｘ线，苯并芘诱发的细胞恶性转化、还有提高谷胱甘肽氧化酶活性等作用。有机锗具有很强的生物 活性，在上述多种抗突变中草药中富含这类成分，如人参，枸杞等。应用多种短期测试法表明，Ｇ －１３２具有明显的抗突变和抑瘤作用，并能诱导解毒酶（ＧＳＨ和ＧＳＦ）和抑制活化酶（Ｐ４ ５０）的活性。食品添加剂叔丁某羟基茴香醚（ＢＨＡ）的抗突变和抑瘤作用，近年来受到重视，如ＢＨＡ可抑制苯并芘诱发的沙门氏菌ＴＡ１００菌株的回复突变，还可抑制ＤＭＨ，戊酸雌二醇等诱发的各类肿瘤。在一些调味食品中所含的成分如香草醛，肉桂醛和茴香醛等亦具有抗突变作用。６．５癌变与诱变的一级预防在人类的生存环境中，同时存在大量的致癌，致突变剂和抗癌、抗
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