Ｌ－精氨酸在心血管病治疗中的作用北京医科大学心血管基础研究所（１０００８３）张继峰，高连 如，李倩虹近年来的研究表明，内皮细胞损伤，内皮衍化舒张因子（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍｄｅ ｒｉｖｅｄｒｅｌａｘｉｎｇｆａｃｔｏｒｓ，ＥＤＲＦｓ）缺乏，是许多心血管疾病发病的一个 重要因素。目前已知，ＥＤＲＦｓ主要有ＮＯ和前列环素（Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ，ＰＧＩ２ ）两种，其中ＮＯ可能起着更为重要的作用（１，２）。Ｌ－精氨酸（Ｌ－ＡＲＧ）是ＥＤＲＦ／ ＮＯ的前体，Ｌ－ＡＲＧ来源不足、转运障碍或代谢异常，都可直接影响ＥＤＲＦ／ＮＯ的生成。 因此，补充Ｌ－ＡＲＧ，促进ＥＤＲＦ／ＮＯ的合成，将可防治某些心血管疾病。一、ＥＤＲＦ／ ＮＯ的生成和作用在心血管系统中，血管内皮细胞、平滑肌细胞、心内膜细胞、心肌细胞都能生成 ＥＤＲＦ／ＮＯ。在这些细胞中，ＮＯ合成酶（Ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ，ＮＯ Ｓ）以Ｌ－ＡＲＧ和分子氧为底物，还原型尼可酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ＮＡＤＰＨ）为提供电 子的辅助因子，通过黄素单核苷酸（ＦＭＮ）、黄素腺嘌呤二核苷酸（ＦＡＤ）和四氢蝶呤（ＢＨ ４）传递电子，生成ＮＯ和Ｌ－瓜氨酸；内皮细胞中的ＮＯ生成后，由于其亲脂性而得以在邻近的 平滑肌细胞间迅速扩散，并与平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶（ＧＣ）上的血红素基团（Ｈｅｍｅ） 结合，形成ＧＣ的活化形式：ＮＯ－Ｈｅｍｅ－ＧＣ复合物；被ＮＯ激活的ＧＣ使得平滑肌细胞中 的ｃＧＭＰ大量产生并堆积，ｃＧＭＰ刺激胞浆中的ｃＧＭＰ依赖性蛋白激酶，从而发挥其生物学 效应（３）。ＥＤＲＦ／ＮＯ是一种很强的舒血管物质，可降低全身平均动脉血压，控制全身各种 血管床的静息张力，增加局部血流以保护侧支循环，在维持血管张力的恒定和调节血压的稳定中具 有重要的生理作用；同时，ＥＤＲＦ／ＮＯ还具有抑制血小板凝聚、清除体内氧自由基的能力。当 各种心血管病危险因子作用于内皮细胞时，内皮细胞的受损可引起ＥＤＲＦ／ＮＯ合成、释放下降 ，心血管系统中舒血管的调节能力减弱，从而导致机体血压恒定状态发生变化，血小板趋于凝聚， 最终可致血管痉挛和局部血栓形成，这在心血管疾病的发病过程中具有重要的病理生理意义￣［２ ］。二、Ｌ－ＡＲＧ对缺血性心脏病的治疗作用研究表明，体内乙酰胆碱（Ａｃｈ）、缓激肽（Ｂ Ｋ）等活性物质的舒血管作用是内皮依赖性的。Ａｃｈ和ＢＫ通过刺激血管内皮细胞生成ＥＤＲＦ ／ＮＯ从而舒张血管。缺血性心脏病、动脉粥样硬化、高血压、缺血再灌注损伤等心血管疾病都有 内皮细胞的损伤，血管内皮依赖性舒张反应可完全丧失或减弱（１，２）。应用ＮＯＳ抑制剂ＮＧ －ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ－Ｌ－ａｒｇｉｎｉｎｅ（Ｌ－ＮＭＭＡ）以抑制ＥＤＲＦ／ＮＯ的合成 ，结果可诱发冠状动脉的收缩，加重或诱发心肌梗塞（４）；提示，ＥＤＲＦ／ＮＯ生成不足是缺 血性心脏病的一个重要病因。因此，应用ＥＤＲＦ／ＮＯ的前体Ｌ－ＡＲＧ，促进ＥＤＲＦ／ＮＯ 合成，可能具有一定的治疗意义。最近，许多研究者给心肌缺血的猫或动脉粥样硬化的大鼠和兔喂 饲（２．２５％Ｌ－ＡＲＧ）或滴注Ｌ－ＡＲＧ（１０ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ），发现应用Ｌ－ＡＲ Ｇ后，不仅可使血管内皮依赖性舒张反应恢复，而且可以减少细胞内酶的漏出，改善心肌损伤的程 度，并可使梗塞面积缩小３１％～６０％以上（４）。我们应用脂质体携带Ｌ－ＡＲＧ，促进Ｌ－ ＡＲＧ进入细胞，发现Ｌ－ＡＲＧ对心肌缺血再灌注损伤有明显的防治作用，可抑制心肌细胞内Ｃ ａ＋＋超负荷，减少心肌细胞乳酸脱氢酶。组织蛋白酶的漏出，抑制心肌脂质过氧化，舒张冠状血 管，增加冠脉血流量。给人应用Ｌ－ＡＲＧ，亦有舒张冠脉、防治心肌缺血损伤的作用。Ｄｕｂｏ ｉｓ等给１３例高胆固醇冠心病病人经动脉导管导入Ｌ－ＡＲＧ（２５ｍｇ／ｍｉｎ），可使冠脉 扩张，增加冠脉血流量，抑制冠脉对缩血管药物的反应性，改善冠脉内皮依赖性的血管舒张反应（ ５）。Ｈｉｒｏｏｋａ等给９例心功能不全的患者动脉滴注Ｌ－ＡＲＧ（１０ｍｇ／ｍｉｎ），可 使Ａｃｋ诱发的血管舒张反应恢复，增加组织血流量（６）。另有人报告，出血性休克时，由于心 肌抑制因子的产生，可引起死亡；应用Ｌ廊坊师专生物系－ＡＲＧ可降低出血休克的死亡率。我们 亦发现，休克时应用Ｌ－ＡＲＧ，可以促进机体血压恢复，减少心肌损伤和细胞内酶的漏出，增加 组织中ｃＧＭＰ的含量，从而提高了休克动物的存活时间。三、Ｌ－ＡＲＧ对高血压病的治疗作用 ＥＤＲＦ／ＮＯ是一种生理性的血压缓冲剂ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＢｌｏｏｄＰｒｅｓｓｕ ｒｅＢｕｆｆｅｒ）。应用ＮＯＳ抑制剂Ｌ－ＮＧ－Ｎｉｔｒｏ－ａｒｇｉｎｉｎｅ（Ｌ－ＮＮＡ ）或Ｌ－ＮＧ－Ｎｉｔｒｏ－ａｒｇｉｎｉｎｅｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（Ｌ－ＮＡＭＥ），抑制 ＥＤＲＦ／ＮＯ的合成，可以造成顽固性高血压症；并且血管内皮细胞依赖性的舒张反应亦明显下 降（７）；提示，内皮细胞功能受损，ＥＤＲＦ／ＮＯ生成不足亦是诱发高血压的一个重要原因。 目前关于高血压时ＥＤＲＦ／ＮＯ合成不足的机制尚不明了。Ｈａｓｅｇａｗａ等报告，成年高血 压大鼠血浆Ｌ－ＡＲＧ的水平明显低于正常大鼠，提出：Ｌ－ＡＲＧ的代谢障碍、合成ＥＤＲＦ／ ＮＯ的前体不足可能是产生高血压的一个原因（８）。因此，应用Ｌ－ＡＲＧ可能有助于高血压症 的防治。研究表明，口服或肌注Ｌ－ＡＲＧ，可使Ｌ－ＮＮＡ所致的高血压大鼠血压恢复正常。给 ＤＯＣＡ盐高血压模型的大鼠饮用８ｇ／Ｌ的Ｌ－ＡＲＧ，１１周后血压可从饮用前的２１．３ｋ Ｐａ（１６０ｍｍＨｇ）降至１５．９ｋＰａ（１１９ｍｍＨｇ），并可使Ａｃｈ诱导的内皮依赖 性血管舒张反应恢复（９）。预先给Ｄａｈｌ／Ｒａｐｐ盐敏感型的高血压大鼠喂养Ｌ－ＡＲＧ， 可以防止盐敏感型大鼠血压的升高（１１）。在肾性高血压的大鼠，应用Ｌ－ＡＲＧ同样也有降低 血压的作用。在人体，Ｌ－ＡＲＧ亦有降低血压的效应。Ｃａｌｖｅｒ等给一组正常人静脉注射５ ｕｍｏｌ／ｍｉｎＬ－ＡＲＧ，发现Ｌ－ＡＲＧ可舒张血管，降低外周阻力（１１）；在原发性高 血压患者，应用Ｌ－ＡＲＧ进行静滴（３．０ｇ／３００ｍｌ／３０ｍｉｎ），其收缩压可从２２ ｋＰａ（１６５ｍｍＨｇ）降至１８．４ｋＰａ（１３８ｍｍＨｇ），舒张压可由１２．６ｋＰａ （９５ｍｍＨｇ）降至１０ｋＰａ（７５ｍｍＨｇ），并可增加心输出量（１２）。对继发性高血 压患者，应用Ｌ－ＡＲＧ亦有效。四、Ｌ－ＡＲＧ对肺动脉高压症的治疗作用慢性缺氧是引起肺动 脉高压的一个重要原因。近年来的研究表明，缺氧肺动脉高压时，可使ＥＤＲＦ／ＮＯ的生成减少 ，血管内皮依赖性舒张反应丧失或明显下降。应用Ｌ－ＮＮＡ，抑制ＥＤＲＦ／ＮＯ的生成，则可 诱发或加重肺动脉高压（１３）。由此可见，肺动脉高压的发生亦与ＥＤＲＦ／ＮＯ生成不足有着 密切关系。某些研究者认为，肺动脉高压时，ＥＤＲＦ／ＮＯ生成不足可能是由于其前体不足所致 。因为应用大剂量的Ｌ－ＡＲ０，可使肺动脉高压时血管内皮依赖性舒张反应恢复（１４）。有人 报告，吸入低浓度的ＮＯ（１０ｍｐｐ），便可降低肺血管阻力，提高肺动脉氧分压，减轻肺动脉 高压。若注射Ｌ－ＡＲＧ，代替ＮＯ吸入，治疗实验性肺动脉高压亦同样有效。给慢性缺氧所致的 肺动脉高压大鼠静注Ｌ－ＡＲＧ（１５０－３００ｍｇ／ｋｇ），可以显著抑制肺动脉高压的发生 （１５）。五、Ｌ－ＡＲＧ／ＮＯ与其他心血管药物的关系血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ） 、硝基类化合物、Ｃａ（＋＋）拮抗剂等都是临床常用心血管药物。近来研究表明，这些药物亦是 部分通过Ｌ－ＡＲＧ／ＮＯ系统来发挥药理作用的。Ｃａｃｈｏｆｅｉｒｏ等给高血压大鼠应用Ｃ ａｐｔｏｐｒｉｌ或Ｒａｍｉｐｒｉｔａｌ，可引起血压降低；若预先应用ＥＤＲＦ／ＮＯ合成阻 断剂，则可明显抑制Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ和Ｒａｍｉｐｒｉｔａｌ的降压效应；而应用ＰＧＩ２合 成阻断剂Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ，则无此作用（１６）。Ｂｅｋｅｒ等报告。高胆固醇动脉粥 样硬化的家兔，Ａｃｈ诱导的内皮依赖性的血管舒张反应消失，ｃＧＭＰ水平降低；口服三个月的 血管紧张素转换酶抑制剂（Ｒａｍｉｐｒｉｌ０．３～３．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ），可以使ｃＧ ＭＰ水平升高，Ａｃｈ诱导的血管舒张反应恢复，这一效应可被ＮＯＳ抑制剂Ｌ－ＮＮＡ所阻断， 而被Ｌ－ＡＲＧ所加强（１７）。这些实验提示：血管紧张素转换酶抑制剂可能通过促进ＥＤＲＦ ／ＮＯ的生成和释放而发挥其治疗作用。Ｔｓｃｈｕｄｉ等应用血管紧张素ＩＩ受阻断剂ＣＧＰ４ ８３６９，可使ＳＨＲ大鼠对Ａｃｈ的血管舒张反应恢复，而这作用可为Ｌ－ＮＮＡ阻遏，说明血 管紧张素ＩＩ受体拮抗剂的作用亦有ＥＤＲＦ／ＮＯ的参与（１８）。一些硝基类化合物如Ｉｓｏ ｓｏｒｂｉｄｅＤｉｎｉｔｒａｔｅ（ＩＳＤＳ）和ＧｌｙｃｅｒｙｌＴｒｉｎｉｔｒａｔｅ（Ｇ ＴＮ）具有扩张血管、抑制血小板粘聚的作用。若应用Ｌ－ＮＡＭＥ阻遏ＥＤＲＦ／ＮＯ的合成或 用氧合血红素选择性地抑制ＥＤＲＦ／ＮＯ与Ｃ－Ｃ的结合，这些硝基类化合物便不能产生舒张血 管的作用（１９），说明其作用也是通过ＥＤＲＦ／Ｎ途径实现的。尽管目前关于Ｌ－ＡＲＧ的临 床应用研究才刚刚开始，但是鉴于ＥＤＲＦ／ＮＯ重要的生理病理意义，Ｌ－ＡＲＧ作为ＥＤＲＦ ／ＮＯ前体，一定会有更加广阔的应用前景。应该指出的是，在体内Ｌ－ＡＲ６易被肝脏摄取而进 入鸟氨酸循环。因此，合成可选择性地易被内皮细胞摄取的、高效和长效的Ｌ－ＡＲＧ衍生物，将 有助于Ｌ－ＡＲＧ在心血管疾病治疗中的广泛、有效的应用。（本文承蒙周爱儒教授、唐朝枢教授的指导，特此致谢！）参考文献｜｜１．汤健，唐朝枢．循环系统的内分泌功能．北京医科大学中国协和医科大学联合出版社．１９８９．７６－９２．２．李倩虹，汤健．一氧化氮（ＮＯ）－心血管系统中的新型信使分子．国外医学生理病理与临床分册，１９９３，１３：１２５．３．Ｌｏ
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