他汀类作为一种强效的调脂药,开创了心血管疾病治疗的新纪元。随着人口老龄化的发展,老年人( 65岁以上)的健康越来越受到关注,心血管疾病是引发老年人死亡和致残的主要因素。一系列大 规模临床试验为他汀类药物在老年患者中的治疗提供了有力的证据,我们从循证医学的角度来阐述 老年人他汀类治疗的现状,并进一步展望他汀类治疗的前景。1他汀类治疗的有效性老年人他汀类 治疗的有效性最初是基于对以往试验人群亚组分析的结果,最近发表的HPS和PROSPER研 究进一步证实了他汀类药物在老年人中的疗效。早在4S研究中显示,老年人的各种原因的病死率 降低34%,主要是冠心病的病死率降低43%,冠状动脉血运重建术的需求降低41%<1>。 冠心病一级预防的AFCAS/TexCAPS研究中,老年人首次急性冠状动脉事件发生率降低 32%,与非老年组降低38%相近<1>。冠心病二级预防的CARE研究中,老年组主要冠状 动脉事件的相对危险度降低32%,老年患者即使血浆胆固醇处于平均水平,普伐他汀仍能显著减 少未来心血管事件发生的危险性<1>。LIPID研究中老年患者主要冠状动脉事件的危险性降 低25%,首次展示了血浆胆固醇处于基线水平的老年人降胆固醇治疗的益处<1>。从上述研究 结果来看,治疗总的效果是相似的,尤其是老年患者效果更为显著,因为老年组事件发生率更高。HPS研究入选80岁以下各年龄段的人群,老年组辛伐他汀40mg/d治疗,随访5年,可减少心肌梗死、脑卒中、冠状动脉再血管化的发生率达1/3以上<1>。2003年发表的PROSPER研究入选5 804例70岁以上老年患者(70~82岁),服用普伐他汀40 mg/d,平均随访3.2年,结果显示治疗组冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性 脑卒中的联合临床终点降低15%,其中冠心病死亡和非致死性心肌梗死减少19%,冠心病死亡 减少24%<2>。这些结果再次证实了降胆固醇治疗对老年患者心脑血管病防治的益处,也弥补 了以往研究入选患者在年龄上所受限制带来的缺陷。2他汀类治疗的安全性由于老年人不同程度的 肝肾功能减退及自身药代动力学和药效动力学的特点,易于发生药物的不良反应,而大规模临床试 验尚未发现他汀类药物在老年患者中不良反应增加的证据。在LIPID研究中,老年组患者伴其 他不良事件显著增加,但并没有证据显示普伐他汀组不良事件的发生率比安慰剂组显著增高<1> 。在HPS研究中老年组未见不良反应增加<1>。PROSPER的前瞻性研究显示,
老年患者 服用多种药物时,合并使用普伐他汀未见明显的副作用,谷丙转氨酶和谷草转氨酶的升高和肌痛的 发生率与安慰剂组相同,未见1例横纹肌溶解<2>。尽管如此,老年人发生肌病的危险性可能增 加,特别是女性、糖尿病患者、术后、肝病或肾病患者,以及同时服用某些药物的患者,这些患者 服用他汀类药物时,应比非老年患者更密切监测<3>。早期研究结果提示,血清胆固醇水平与癌 症的发生率呈负相关,特别在老年人群中,但HPS和PROSPER的研究结果未发现他汀类治 疗与发生癌症有关<1,2>;也有研究者认识到,就癌症终点而言,大多数研究随访时间过短( 3~5年)。最近发表的关于4S试验随访10年的结果显示,辛伐他汀组和安慰剂组癌症的发病 率(分别为227例和248例)和病死率(分别为85例和100例)无显著差异,且辛伐他汀 组未见某种癌症发病率增加的趋势<4>。3他汀类治疗的现状循证医学为老年人他汀类治疗的有 效性和安全性提供了有力的证据,但仍然存在他汀类治疗不足的问题<5>。一项调查结果显示, 60~75岁的男性冠心病患者中仅29%使用了调脂药物,而只有12%的血浆总胆固醇水平达 到欧洲治疗指南的标准<2>。有关全球急性冠状动脉综合征治疗和加拿大急性心肌梗死治疗的调 查都提示了老年人他汀类治疗不足的问题<6,7>。这种现象的产生可能有多种原因。首先,老 年人预期寿命可能过短,而不能充分从他汀类治疗中获益<1>;第2,临床医师担心不良事件的 发生和药物相互作用导致不良反应的增加<8>;第3,老年患者依从性不好,特别见于老年痴呆 症或抑郁症的患者及心血管疾病处于症状不明显阶段的老年患者<8>;第4,老年人他汀类治疗 的成本-效果问题还处于争议之中,而且有关老年人的治疗指南的实用性还需完善<1>。但有新 的证据显示他汀类药物在老年人中的应用有增加的趋势<1>。已有越来越多的临床试验来指导对 老年患者的他汀类治疗。一项多中心的随机双盲研究证实了依泽替米和他汀类联用在原发性高胆固 醇血症老年患者中的有效性和安全性<9>。正在进行中的SAGE研究是一项前瞻性的随机双盲试验,比较和评价稳定性心绞痛(无需卧床)的老年患者,接受阿托伐他汀80mg/d的强化治疗和普伐他汀40 mg/d的常规治疗两者的效果差异<10>。4他汀类治疗的前景在老年人群中慢性心力衰竭的患 病率、骨折发生的风险性及老年退行性疾病的发生率都显著增加,新近文献报道他汀类对这些情况 有广阔的治疗前景。4.1心力衰竭的治疗最新研究发现阿托伐他汀可作用于心力衰竭患者的反应 性充血和凝血纤溶系统,短期治疗可能影响内皮细胞和肝脏某些衍生物的表达<11>。有证据显 示心力衰竭的老年患者可能从他汀类药物中获益<12>。加拿大安大略省针对66~85岁新近 诊断为心力衰竭的住院患者进行的一项回顾性队列研究,随访7年发现死亡、急性心肌梗死或脑卒中的发生在他汀类治疗组为217例(13.6/100例),非他汀类治疗组为12299例(21.8/100例);从他汀类的获益大部分与各种死亡率的减少有关,但在目前的研 究中由于不能控制所有预后相关的危险因素,需要更多的证据来指导临床医师决定哪些心力衰竭患 者可能从他汀类药物中获益。4.2降低骨折的危险最近的体外和动物实验均显示,他汀类药物可 以促进骨的生长和增强骨的强度<13>。观察性研究提示,服用他汀类药物调脂治疗的老年妇女 ,其髋部骨折及非脊椎骨折的危险亦降低,但临床试验的事后分析并未得出相似的结果<13>。 因此,有必要进一步设计对照试验来验证他汀类药物对骨骼代谢的作用及骨折的影响。4.3老年 痴呆症老年人较易发生老年痴呆症,其中最常见的是阿尔茨海默病(AD)。有研究提示他汀类药 物可减少这种危险性,这可能与其非调脂作用有关<14>。英国的一项病例对照研究发现他汀类 药物可使痴呆的危险性减少70%;美国的一项横断面研究发现服用洛伐他汀或普伐他汀的AD患 病率降低69.9%,但辛伐他汀使用组的AD患病率未见降低<14>。PROSPER研究未 发现普伐他汀对老年人认知功能的影响,可能与研究期限不够长有关<2>。2004年的一项社区干预的前瞻性队列研究,入选2356例认知功能健全的老年人,并且引进时间依从性的协同变量来分析,显示他汀类药物的使用和老年痴呆或AD的发病率并没有关系<15>。2005年美国犹他州凯旭郡针对该郡5 092例老年人的研究再次证实了这一结论<16>。他汀类药物的使用与老年痴呆危险性的降低之 间究竟是否存在着因果关系还有待于进一步研究。4.4年龄相关性黄斑变性(ARM)ARM是 导致老年人不可逆性视觉丧失的主要原因之一,虽然一些治疗可以延缓晚期视觉功能的减退,但对 于阻止其早期病变的发展仍没有有效的治疗。总之,应用他汀类药物能显著地降低心脑血管疾病的 发生率和病死率,有利于提高老年人的生活质量,应在认真掌握适应证的情况下积极给予调脂治疗 ,并注意可能发生的不良反应。虽然目前老年人的他汀类治疗存在不足的问题,但他汀类药物的应 用将变得越来越广泛。他汀类药物对老年患者的治疗前景仍有待于进一步临床试验的结果。他汀类药物在老年患者中治疗的现状和展望@范文娟$中南大学湘雅二医院心内科!湖南长沙410011
@赵水平$中南大学湘雅二医院心内科!湖南长沙410011
普伐他丁;;
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