近10年来,对脂质体的研究和应用越来越多,西药脂质体剂型有口服液、注射剂、软膏、洗剂、眼 用制剂等,其特点为脂质体具有类细胞结构,进入体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身 免疫功能,并改变被包封药物的体内分布,使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织中富集,从而提 高药物的治疗指数,减少药物的剂量同时降低药物的毒性,如阿霉素脂质体在癌症的治疗中显示了 明显的治疗优势。目前中药脂质体的研究和应用还在初级阶段,由于中药成分复杂,本文主要综述 了中药单体脂质体的制备方法和应用。1中药脂质体的制备1.1制备中药脂质体的材料磷脂和胆 固醇是制备脂质体也就是形成双分子层的基础物质,由这双分子层形成的“人工生物膜”易被机体 消化分解。1.2中药脂质体的制备方法1.2.1薄膜分散法如阎家麒等<1>采用薄膜分散法 制备了紫杉醇脂质体,其配方紫杉醇、心磷脂、卵磷脂和去氧胆酸钠的摩尔比为1∶1∶5∶1, 混合溶液在旋转蒸发器内减压除去溶媒,形成磷脂和药物的薄膜。然后加入缓冲液溶解干燥膜。溶液用超声波处理0.5h,然后经中空纤维透析器对溶液透析,将透析液离心,除去并收集未被包封的紫杉醇以备再用。薛 玉英等<2>以硫酸氢黄连素与PVP之比为1∶5制成共沉淀物,采用药脂比为1∶20,胆固 醇与豆磷脂之比为2∶7制备硫酸氢黄连素脂质体,包封率为48.72%。具体方法为:将一定 比例的豆磷脂和胆固醇溶于无水乙醇中,减压成膜,将硫酸氢黄连素溶于磷酸盐缓冲液中,用该溶 液将膜洗脱,超声处理即得。1.2.2逆相蒸发法董平等<3>用逆相蒸发法制备脂质体鬼臼毒 素混悬液,以壳聚糖作为涂膜剂的成膜材料,配置成0.5%的脂质体鬼臼毒素涂膜剂。结果得到的脂质体为单层,粒度在200~800nm之间,平均包封率为76.3%,平均回收率为96.3%,壳聚糖涂膜剂稳定性较脂质体混悬 液高,脂质体鬼臼毒素涂膜剂制备方法可行,质量控制简单可靠。1.2.3注入法宁晓闵等<4 >用注入法制备雷公藤内酯酮多相脂质体,其操作过程为:先将丙酮封盖的精制大豆磷脂减压蒸发 ,以除去丙酮,称取蒸干的大豆磷脂、胆固醇、油酸、吐温-80、司盘-80,与雷公藤内酯酮 共溶于乙醇中,另将PVP溶于磷酸缓冲液中,预热60℃,在60℃恒温磁力搅拌器上,将大豆 磷脂胆固醇等及雷公藤内酯酮溶于无水乙醇的溶液缓缓注入60℃的PVP磷酸缓冲液中,随加随搅拌(挥发乙醇),全部加入后继续搅拌0.5h,移入60℃恒温的组织捣碎机中搅拌15 min,最后加缓冲液至足量,过滤,100℃30 min流通蒸汽消毒。注入法制备雷公藤内酯酮多相脂质体,所形成脂质体大小形状取决于脂溶性溶 液的浓度及注入的速度,搅拌要剧烈均匀。采用注入法制备温度要求高于磷脂相变温度10℃,温 度的控制对成品质量影响较大。张学农等<5>用醚滴注-超声法制备了去氢骆驼蓬碱脂质体,所 得脂质体粒径小而均匀,包封率较高,并且在4℃条件下具有良好的稳定性。1.2.4冷冻干燥 法李晓光等<6>先用薄膜分散法制得甘草酸单铵盐的半透明混悬液,冷至室温,按冻干保护剂- 卵磷脂(4∶1,W/W)的比例加入蔗糖,冻干即得。脂质体在液态条件下易发生聚集、融合, 不能长时间保存,冻干后保存是较常用的方法。冻干的关键在于选取适当的冻干保护剂及投料比。 通过正交试验考察了蔗糖、葡萄糖、甘油等常用冻干保护剂的效果,最终选定为蔗糖、糖脂比为4 ∶1。结果显示,冻干前后脂质体的外观、含量均无明显变化。由冷冻干燥法衍生出许多其它的相 关方法。如储茂良等<7>采用冻融法制备了丹参酮脂质体,结果表明,经冻融处理的丹参酮脂质 体的包封率明显提高,稳定性也更好;一定范围内,脂质体的包封率和粒度随冻融次数的增加而略 有增大;冻融后搅拌或超声均可使聚集的脂质体解聚。张今等<8>采用冷冻干燥脱水再水化法制 成包裹有蓖麻毒蛋白的半乳糖神经酰胺脂质体;邓英杰等<9>采用筛选的处方和熔融法制备了十 几批黄芪多糖脂质体,所得黄芪多糖脂质体体系稳定。1.2.5其它方法如阎家麒等<10>采 用共沉淀和微流态化两步法制备紫杉醇隐形脂质体,在脂质体膜材中引入聚乙二醇磷脂衍生物,可 使脂质体逃避网状内皮系统捕获,且包封率高和稳定性好。2中药脂质体的应用中药脂质体的研究 报道为数不少,但其研究成果尚未完全成熟,绝大多数还停留在动物实验阶段,因此,应用于临床 上的中药脂质体目前还屈指可数。中药脂质体的疗效是由脂质体所包裹的中药的成分所决定,目前 脂质体主要用于包裹毒性大、不稳定或吸收效果差的中药。下文仅就现阶段的研究情况,对中药脂 质体的应用作一概括。2.1中药脂质体在抗癌方面的应用利用脂质体的亲和性、定向性,可增加 抗癌药物与癌细胞的亲和力,增加药物被癌细胞的摄取量,降低用药剂量,提高疗效,降低毒副作 用。如卫凤英等<11>报道的紫杉醇脂质体的研究表明,紫杉醇脂质体对艾氏癌实体型有抑制作用,与紫杉醇注射液有相同的抗癌活性,且降低了药物的毒副反应。SharmaA等<12>研究了紫杉醇脂质体和紫杉醇注射液对人卵巢移植瘤的抗瘤效果,发现在同一剂量水平 ,两者抗瘤活性相同,且脂质体制剂的最大耐受量高于紫杉醇注射液,提示前者毒性低于后者。陈 强等<13>比较注射用紫杉醇脂质体与传统紫杉醇注射液(紫烷素)治疗乳腺癌和非小细胞肺癌 疗效及不良反应的差别,结果表明紫杉醇脂质体联合阿霉素或顺铂治疗晚期乳腺癌和晚期非小细胞 肺癌效果良好,与紫烷素疗效相当,但过敏反应发生率明显低于紫烷素。2.2中药脂质体在抗菌 方面的应用利用脂质体与生物细胞膜亲和力强的特性,将抗菌作用的中药包裹在脂质体内可提高抗 菌效果。如甘草酸单铵盐脂质体应用于临床<6>,可避免游离药物与血浆蛋白结合,增加了靶向 性,提高了药物在靶器官的浓度。此外,脂质体有望促进甘草酸单铵盐透过皮肤角质层,增加真皮 层滞留量,从而减少渗透入血量,提高甘草酸单铵盐治疗皮肤病的疗效。又如黄连有抗菌作用,临 床上常用于肠道感染<2>,将硫酸氢黄连素研制成口服脂质体,可以增加胃肠道的吸收而使其充 分发挥疗效。2.3中药脂质体在免疫调节方面的应用盛剑秋等<14>的研究表明口服香菇多糖 脂质体可激活鼠胃肠淋巴系统自然杀伤细胞及其抑瘤作用;王新国等<15>的临床观察表明黄芪 多糖脂质体用于治疗慢性乙肝患者,用量少,服用方便,无不良反应,在调节免疫及抗病毒治疗中 ,黄芪多糖脂质体不失为一种价廉效高的可选药物。2.4中药脂质体在酶系统疾病治疗中的应用 对酶系统疾病的治疗,脂质体的天然靶向性使包封酶的脂质体主要被肝摄取,脂质体是治疗酶原贮 积病最好的载体。如仙人掌SOD是一种生物蛋白<16>,作为药用酶用于临床受以下因素影响 :①半衰期短;②分子量大;③抗原性;④如用于口服,易被蛋白酶水解。脂质体作为药物转运系 统,不仅克服了上述缺点,而且控制药物释放到达靶器官。因此,仙人掌SOD的脂质体剂型是其 作为药用酶应用的发展方向。2.5中药脂质体在镇静方面的应用如天麻素是天麻的主要成分<1 7>,具有对中枢神经的作用如镇静安神、抗癫痫镇痛等,但常规口服给药剂型的生物利用度低, 用脂质体制成口服药物可提高胃肠道吸收率,改善药物释放性质。全蝎中AEP是一种具有较强抗 癫痫活性且热稳定性较好的多肽<18>,口服易被酶水解、破坏。而将其制成脂质体前体,同时 加入高分子可保护其活性不被胃肠道中的酶破坏,并能很好的吸收。2.6中药脂质体在肝炎治疗 中的应用如赵伟等<19>应用香菇多糖脂质体治疗慢性乙型肝炎19例,治愈8例,好转10例 ,治愈率及HBeAg、HBV-DNA阴转率均高于单剂量香菇多糖治疗组。邓见廷等<20> 采用可搏利(冬虫夏草多糖脂质体)口服液治疗乙型肝炎和乙肝病毒携带者共97例,无1例出现 副作用。经统计学分析,其疗效明显优于一般护肝药物。因此,认为可搏利为一种治疗乙肝的安全 有效药物,且价格低廉,具有开发应用的广阔前景。2.7中药脂质体在其它方面的应用如何君亚 等<21>将毛果芸香碱制成脂质体兔眼给药,不但延长药物作用时间,增加了作用强度,且减少 了对兔眼的刺激性。又如张建等<22>的研究表明,非酒精性脂肪肝治疗组在接受甘草甜素多相 脂质体治疗3个月后,ALT张晶晶,等:中药脂质体的制备及应用第3期明显下降,正常者已达 93.6%,较对照组差异明显,治疗6个月后肝功能恢复正常高达97.4%,且随治疗时间增 长而疗效增加。3结语脂质体作为第4代给药体系———靶向给药系统中的一种剂型在西药领域里 的研究已有几十年了。在技术上有了很大的改进,如完善了对不同药物的包封方法、大批量制备载 药脂质体的技术等,并能在一定的条件下有目的的设计具有特殊性质的脂质体,同时对脂质体在体 内的行为有了进一步的了解,而且在控制其在体内的行为方面积累了一些经验,这些进展促进了脂 质体药物的动物实验和临床实验,也为中药脂质体的发展奠定了基础。但是,由于中药成分复杂, 应用于临床多为复方且作用机理尚不完全清楚,这些都阻碍了脂质体在中药领域的快速发展。近十 几年来,主要的一些中药脂质体也是将中药经提取分离,得到有效部位或单体再采用脂质体包裹而 成,其制备方法不够成熟,得率也不是十分满意;而中药复方脂质体更是少见。目前中药脂质体的 研究重点应放在以下几个方面:提高药物包封率;提高成品稳定性;进一步将脂质体表面修饰成为 主动靶向,改造成合适的前体药物,改善药物的分配行为;进一步阐明脂质体作用机理和临床疗效 。近年随着研究的深入,国内外学者在普通脂质体的基础上开发出PH敏感脂质体、隐形脂质体、 热敏脂质体、前体脂质体、光敏脂质体等新型脂质体<23>,这些新型脂质体可以增强携带药物的靶向性,提高药物的稳定性,都为中药现代化带来了契机。相信不远的将来,会有更多更好的中药脂质体产品问世,为人类的健康事业做出应有的贡献。中药脂质体的制备及
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