0引言取代吡唑环是1个丰富的药效基团,许多具有免疫调节活性的磷酸二酯酶Ⅳ(PDEⅣ)抑制 剂分子中都含有1-烷基-3-取代的吡唑环结构单元<1>,如1-烷基-3-丙基-4-氨基 -5-吡唑甲酸酯是合成西地那非(伟哥)的关键中间体<3>。作者在设计合成一类全新的免疫 调节剂时需要1-烷基-3-取代-4-氨基吡唑-5-甲酸酯(1)和1-烷基-3-取代-5 -氨基吡唑-4-甲酸酯(2)。这两类化合物的合成方法尚无系统的研究报道,文中将这两类杂环化合物的合成方法进行比较(见图1,2)。图1目标化合物1和2的结构式Fig.1The Structures of the target compounds1and2图2位置异构体Ⅰ和ⅡFig.2 The structure of two isomers of compoundⅠandⅡ1合成路线设计与合成方法选择尽管上述两类杂环化合物只是氨基和羧 基所处的位置的差异,但合成方法相差很大。1-烷基-3-取代-4-氨基-5-吡唑甲酸酯( 1)不能通过取代肼衍生物与1,3-二羰基化合物的缩合反应来合成,这种直接缩合反应方式会 形成位置异构体Ⅰ和Ⅱ(见图2),而且商品化的烷基肼种类很少,限制了化合物结构的多样性。 因此,本文通过对中间体3-取代-4-硝基-吡唑-5-甲酸酯(5)的N原子烷基化等反应来 合成1-烷基-3-取代-4-氨基吡唑-5-甲酸酯(1),其中中间体(6)的合成可参考有 关文献<3,7>,由水合肼与1,3-二羰基化合物缩合形成3-取代吡唑-5-甲酸酯(4) ,通过对化合物(5)硝化与酯化制备得到中间体(6),完整的合成路线如图3所示。作者简介 :于凌波(1984-),男,硕士生。1-烷基-3-取代-5-氨基吡唑-4-甲酸酯(2) 的合成则通过烷基化的肼或苯肼衍生物与氰基乙酸乙酯或丙二腈衍生物缩合反应来完成,但3位的取代基则预先要在氰基乙酸乙酯或丙二腈衍生化过程中实现,其合成路线如图4所示。图4合成路线ⅡFig.4Synthesis routeⅡ2结果与讨论3-取代-4-硝基吡唑-5-甲酸酯(6)等吡唑衍生物的N-烷基化 反应多数情况下会生成异构体(7-A)和(7-B)<2-7>,其相对含量影响因素较多。为 得到所需的中间体7-A,本文尝试对化合物(6)的N-烷基化反应条件进行优化。图5异构体7-A和7-B的结构式Fig.5The structures of two isomers of compounds7-Aand7-BK2CO3/R2X/DMF<2-3>和NaH/R2X /DMF<4-6>是2种常用的吡唑衍生物N-烷基化方法。当采用条件K2CO3/R2X/ DMF时,在合成过程中发现此方法有以下缺陷:(1)区域选择性差,反应产物复杂,不易分离 纯化;(2)所需反应温度较高,因反应较剧烈,会影响化合物中的酯键,反应条件不易控制;( 3)产率较低。因此,本文进行了NaH/R2X/DMF烷基化条件的探讨(见表1)。反应条 件优化过程中发现,NaH/R2X/DMF条件下N-烷基化反应的区域选择性较好,目标产物 7-A收率较高。同时发现,吡唑环3位取代基影响N-烷基化反应的位置选择性。R1为异丙基 取代时,异构体7-A和7-B比率较高,分别约为3∶1(R2=CH3)、7∶1(R2=环 戊基);而R1为正丙基时,7-A和7-B的比率分别约为1∶1(R2=CH3)、4∶1( R2=环戊基)。表明吡唑环3位取代基空间效应明显。卤代烃也影响N-烷基化反应的位置选择 性,R2为环戊基时区域异构体产物7-A∶7-B比率较高,约是R2为甲基时的3倍。此外,反应温度对N-烷基化反应的区域选择性也有一定的影响,反应温度低时有利于7-A的生成。表1NaH/DMF/R2X条件下N-烷基化反应结果Table 1 The result ofN-alkylation underthe condition of aH/DMF/R2X)R1R2X反应温度/℃①反应时间/h②Ⅰ与Ⅱ的比例③异丙基i-pr opyl溴代环戊烷④400~1018244.8∶16.7∶12.2∶14.0∶1正丙基n-propyl溴代环戊烷④300~101824异丙基i-propyl碘甲烷⑤0~1024 3.1∶1正丙基n-propyl碘甲烷⑤250~1018240.7∶10.8∶1Note:①Reaction temperature;②Reaction time;③The ratio ofⅠandⅡ;④Bromocy clopentane;⑤Iodomethane异构体7-A和7-B的Rf值相差较大,化合 物7-A的极性较化合物7-B小,因此经柱层析分离即可将两者分离,获得单一异构体纯品,并 运用HMBC、INEPT等核磁技术确证了其结构。下面以1-环戊基-4-硝基-3-正丙基 吡唑-5-甲酸乙酯(7-1A)和1-环戊基-4-硝基-5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯(7-1B)为例分析其结构确证过程。图6异构体7-A和7-B的结构式Fig.6The structures of two isomers of compound7-1从HMBC图谱可知,δ2.86(t,2H,CH2-propyl)处 的峰与δ148.4,131.2处的碳相关,δ1.70(m,2H,CH2-propyl) 与δ148.4处的碳相关,说明δ148.4处的碳与正丙基相连,δ131.2处的碳与硝基 相连,因此可推知δ133.0处的碳应与酯羰基相连。而δ4.71(m,1H,环戊基1-C H)峰与δ133.0(酯羰基)处的碳相关,由此确定化合物7-1A的结构为1-环戊基-4 -硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯。化合物7-1B的HMBC图谱中,δ2.98(t, 2H,CH2-propyl)处的氢与δ130.7,142.9处的碳相关,δ1.68(m ,2H,CH2-propyl)处的氢与δ142.9处的碳相关,说明δ142.9处的碳与 正丙基相连,130.7处的碳与硝基相连,因此可推知139.5处的碳应与酯羰基相连。而δ 4.62(m,1H,环戊基1-CH)处的峰与δ142.9(与正丙基相连)处的碳相关,由 此确定化合物7-1B的结构为1-环戊基-4-硝基-5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯。图7化合物7-1A的HMBC谱Fig.7HMBC spectrum of compound7-1A图8化合物7-1B的HMBC谱Fig.8 HMBC spectrum of compound7-1B3结语通过比较分析,设计了1-烷基-3-取代-4-氨基吡唑-5- 羧酸酯(1)和1-烷基-3-取代-5-氨基吡唑-4-羧酸酯(2)两类中间体的合成路线, 并对3-取代-4-硝基吡唑-5-甲酸酯(6)的N-烷基化反应条件进行了较系统的研究。运 用HMBC等核磁技术确证了1-环戊基-3-正丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸乙酯(1-1A )和1-环戊基-5-正丙基-4-硝基吡唑-3-甲酸乙酯(1-1B)这2个位置异构体的结 构。4实验部分仪器与试剂原料和溶剂均为分析纯试剂。柱层析硅胶为青岛海洋化工厂产品,TL C硅胶板(GF254)为烟台化学研究所产品。ECA400或ECP600核磁共振波谱仪。3-异丙基-4-硝基吡唑甲酸乙酯(6-1)按文献<3,7>方法合成。1HNMR(CDCl3):δ1.38(m,9H,2CH3-iso-propyl,-OCH2C H3),3.61(m,1H,CH-isopropyl),4.44(q,2H,J=7.3 Hz,OCH2-),10.04(s,1H,NH)。3-正丙基-4-硝基吡唑甲酸乙酯(6-2)按文献<3,7>方法合成。1HNMR(CDCl3):δ0.99(t,3H,J=7.2Hz,CH3-propyl),1. 38(t,3H,J=7.3Hz,-OCH2CH3),1.74(m,2H,CH2-pro pyl),2.99(t,2H,J=7.6Hz,CH2-propyl),4.44(q,2 H,J=7.3Hz,-OCH2-),11.35(s,1H,NH)。1-环戊基-3-正丙 基-4-硝基吡唑-5-甲酸乙酯(7-1A)和1-环戊基-5-正丙基-4-硝基吡唑-3- 甲酸乙酯(7-1B)将中间体6-2(12g,52.8mmol)溶解于干燥的DMF(10 0mL),室温下分批加入80%NaH(1.75g,58.2mmol)。室温下反应30m in,再加热至100℃反应20min,冷却至室温,冰冷却下缓慢滴加溴代环戊烷(8.7g ,58.2mmol),0~10℃反应24h。减压蒸除大部分DMF(余约25mL),加入 100mL水,乙酸乙酯萃取(3×80mL),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到黄色液 体,经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=5∶1)分离纯化,先分得极性较小的异构体即7-1A(1 4.8g,55.4%),1HNMR(CDCl3):δ0.98(t,3H,CH3-pro pyl),1.41(t,3H,-CH3),1.67(m,2H,-CH2-),1.70( m,2H,-CH2-propyl),1.92(m,2H,-CH2-),2.08(m,4 H,-CH2-),2.86(t,2H,-CH2-propyl),4.47(q,2H,O CH2),4.71(m,1H);13C-NMR(CDCl3):δ13.8(CH3),1 3.8(CH3),21.4(CH2-isopropyl),24.6(2C),29.0( CH2-propyl),32.7(2C),62.2,63.2(O-CH2),131.2 (C-4),133.0(C-5),148.4(C-3),159.4(CO);后分得极性较大的异构体即7-1B(6.96g,22.7%);1H-N
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