大豆异黄酮(Isoflovone)是大豆在生长过程中形成的一类次生代谢产物,因其结构与黄 酮(Flavone)相似,故名异黄酮。异黄酮系生物黄酮中的一种,其结构与人体分泌的雌激素十分相似,所以又被称为“植物雌激素”。其主要可分为3类,即大豆苷类(Daidzingroups)、染料木苷类(Genistin groups)、黄豆苷类(Glycitin groups),每类均以游离型、葡萄糖苷型、乙酰基葡萄糖苷型和丙二酰基葡萄糖苷型等4种形 式存在,具有双相调节机能:对于低雌激素水平者可起到雌激素样功能,可预防妇女更年期激素消 退时产生的疾病,如骨质疏松、血脂升高等;对于高雌激素水平者可产生抗激素功能,同时还具有 抗肿瘤和活化免疫调节等作用。1药理作用1.1抗肿瘤作用大豆异黄酮具有明显的抗肿瘤作用, 特别是与激素相关的肿瘤,如乳腺癌和前列腺癌等。1994年,一项有关摄取大豆食品影响致癌 危险性的研究发现,大豆或大豆制品与抑制化学诱导的肿瘤有关。Pollard等<1>发现喂 饲大豆异黄酮饲料可使N-甲基亚硝基脲(MNU)诱导的Lobund-Wistar鼠的癌变 灶数量下降,在诱导前喂饲大豆异黄酮可降低鼠的前列腺肿瘤的发生率及对前列腺精液囊转移性腺 癌的敏感性。美国的一项研究<2>(1554例)显示,豆腐的摄入与降低绝经前、后妇女乳腺 癌发病率相关。在体及离体研究均证实,二羟异黄酮可抑制白血病细胞HL260的生长,三羟异 黄酮在浓度为5~40μmol/L时可广泛抑制多个器官,如乳腺、前列腺、大肠、皮肤的多种 激素依赖性和非激素依赖性肿瘤细胞。在化学诱导的乳腺癌动物模型试验中,采用大豆饮食可明显 降低肿瘤发生率,去除其中的大豆异黄酮后,大豆饮食的保护作用亦随之消失。由此提示,三羟异 黄酮所具有的抗肿瘤机制可能涉及到其抗氧化特性,抑制多种信号传递酶作用及其增加具有抑制肿 瘤作用的转移生长因子(TGF2β)的功能。目前,已明确大豆异黄酮抗肿瘤机制有以下6个方 面:(1)类似女性雌激素及抗雌激素作用;(2)抑制与肿瘤相关酶活性作用,特别是对酪氨酸 激酶;(3)在肿瘤细胞增殖阶段,具有抑制血管增生作用;(4)消除活性氧,从而具有抗氧化 作用;(5)调节细胞周期;(6)染料木素(Genistein)具有抑制部分与DNA切断 有关酶活性的作用。总之,大豆异黄酮可通过不同机制起到一定的预防肿瘤效果,特别是弱雌激素 作用。1.2心血管作用Carroll<3>首次报道了大豆蛋白可降低血总胆固醇(TC)。 流行病学研究发现,大量消费大豆食品人群的心脏病发生率低,系因大豆蛋白能降低TC和低密度 脂蛋白(LDL)胆固醇浓度。1996年,国内学者首次发现大豆异黄酮在体外对三羟基三甲基 戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶有抑制作用,推测大豆异黄酮在体内存在相似作用, 可减少体内胆固醇的合成,降低TC浓度,预防动脉硬化。Anderson等<4>将38项大 豆异黄酮与血脂或胆固醇关系的研究进行meta分析,结果发现有34项研究证实大豆异黄酮具 有降血脂作用。目前,较成熟的机制有4种:(1)LDL受体调节。大豆异黄酮可使LDL受体 发生正向调节,使LDL受体活性增加,从而促进胆固醇的清除;(2)抗氧化特性;(3)抑制 血管平滑肌细胞的增殖;(4)抗血栓形成。1.3雌激素样作用及对更年期综合征作用Shut t<5>将异黄酮和羊子宫的雌激素受体(ER)蛋白在体外孵育2h,显示出和ER结合的能力 。但给去卵巢小鼠皮下注射雌二醇(E2)的同时,再加用10mg的染料木素,发现生殖道的雌 激素活性较单独应用E2低54%。由此推测,大豆异黄酮既能代替雌激素和ER结合从而发挥雌 激素样作用,又能干扰雌激素和ER结合,表现抗雌激素样作用。其主要取决于受试对象本身的激 素代谢状况,对低雌激素水平者,如幼小动物、去卵巢动物和自然绝经或手术绝经妇女,显示雌激 素活性;对高雌激素水平者,如年轻动物和雌激素化的动物及年轻妇女,显示抗雌激素样作用。A dlercreutz<6>在研究日本妇女的面颈红热次数较加拿大妇女低得多的原因时发现, 食用日本传统低脂食物的日本妇女的尿液中植物性雌激素含量相当高,特别是染料木素、大豆苷元 等。有学者认为,该异黄酮类对E2水平较低的绝经期妇女的生理作用有一定效果。1.4免疫系 统作用大豆异黄酮具有提高非特异性免疫的功能。毛峻琴<7>分别喂饲大鼠20、40mg/k g大豆黄素(Glycitein),观察结果表明,其具有剂量依赖性提高非特异性免疫功能的 作用,可增强鼠的巨噬细胞功能,增加脾重量,使脾生成免疫球蛋白M(IgM)作用增强,外周 血淋巴细胞含量增多,其中大豆黄素对免疫系统的促进作用强于染料木素,并能提高伴刀豆蛋白( ConA)激活的淋巴细胞分泌白细胞介素-2(IL-2)和IL-3。国内学者研究表明,大 豆皂苷经口服给予小鼠后,能明显促进ConA和脂多糖(LPS)对小鼠脾细胞的增殖反应及增 强脾细胞对IL-22的反应性及小鼠脾细胞对IL-22的分泌,并明显增强自然杀伤(NK) 细胞、淋巴因子激活杀伤(LAK)细胞毒活性,从而表现出明显的免疫调节作用。1.5抗炎作 用Sadowska-krowicka<8>用染料木素治疗三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的豚鼠回肠炎,采用剂量小于0.1mg/kg(体重),结果发现其具有温和的抗炎作用,可降低一氧化氮(NO)产物的产生及粒细胞渗透和形成粘液结构,减弱形成NO合酶(iNOS)和硝基酪氨酸的免疫化学组织株。染料木素还可抑制血管内皮生长因子(VEGF)诱导的 血管通透性增强作用,抑制VEGF的表达和释放。1.6对骨代谢的影响染料木素对骨的作用具 有二相性,以去卵巢的生长期和哺乳期大鼠作为研究对象,染料木素的干预量分别为110、31 2、10mg/d,结果发现生长期及哺乳期大鼠分别喂药2wk和5wk后,最低剂量染料木素 能有效阻止去卵巢引起的骨量流失,与雌激素功能相近,而中、高剂量却没有此效果。Ishid a等<9>报道大鼠灌胃大豆素(Daidzein)和染料木素50mg/(kg.d)4wk 后,能有效防止去卵巢引起的股骨密度、强度、灰重及钙、磷含量下降。而Fanti等<10> 给去卵巢大鼠皮下注射染料木素后,则发现采用剂量5μg/g和25μg/g能显著改善骨量减 少,1μg/g却没有此效果。日前,Picherit等<11>报道在大鼠去卵巢80d后给 予其不同剂量的大豆异黄酮治疗84d后,结果发现与去卵巢组比较,剂量为40、80mg/d 的两组虽能降低骨钙素及脱氧吡啶酚的水平,降低骨转换率,但其不能明显提高股骨密度及骨量。 除利用大鼠的实验外,利用其它动物模型来研究大豆异黄酮防治骨质疏松症作用的报道较少。Ja yo等<12>以去卵巢灵长类动物猕猴作为绝经后骨质疏松症模型,采用大豆异黄酮喂养23m o后,并不能阻止猕猴的腰椎骨矿含量的下降,与之相反,雌激素却能增加腰椎骨矿含量。2临床 应用鉴于大豆异黄酮药理作用研究不断进展,其在临床应用的研究也得以广泛开展。2.1防治肿 瘤大豆异黄酮抗肿瘤应用的研究集中在乳腺癌的发病与防治上,有关大豆摄入量与乳腺癌发病率流 行病学调查较多。Ingram等<13>通过长期的流行病学调查发现,大豆制品的摄入量和乳 腺癌的发病率呈负相关;移居美国的日本人和中国人,其乳腺癌发病率低于美国本土居民,这可能与前者早期的大豆摄入量高有关。AdlercreutzH<14>对1990年后在不同国家进行的4例病例对照研究进行分析,发现无论欧、美还是亚洲 国家,随着居民每日大豆摄入量或每年豆制品消费次数的增加,乳腺癌的相对危险度呈下降趋势, 该结果为大豆在乳腺癌发病中的作用提供了有力的流行病学证据。目前,人们普遍认为单独服用大 豆异黄酮或其配合化疗治疗可能是一种有效的抗肿瘤疗法<15>。2.2防治心血管疾病Pot ter<16>对66例高胆固醇血症的绝经女性进行为期6mo的干预试验,试验组服用大豆蛋 白40g/d,结果发现TC浓度下降约0.40mmol/L,而高密度脂蛋白(HDL)浓度 则上升0.065mmol/L,试验结束时TC与HDL比值下降了0.5。提示大豆异黄酮具 有降低TC的作用。肖立中等<17>观察了大豆异黄酮治疗冠心病伴高胆固醇血症患者的疗效及 其对血脂达标率的影响。试验将78例冠心病伴高胆固醇血症患者随机分为3组,每组26例,分 别给予辛伐他汀20mg/d(辛伐他汀组)、大豆异黄酮150mg(异黄酮组)、两药合用组 ,疗程均为8wk。结果显示,大豆异黄酮能降低TC、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)载脂蛋 白B100(ApoB100)和脂蛋白(A)浓度,全面改善血脂;无论单用或联用辛伐他汀均 降低TC、LDLC浓度,联用时疗效明显优于辛伐他汀,达标率显著提高,提示大豆异黄酮改善 血脂与相关报道<18,19>类似,且可降低甘油三酯(TG)、升高低高密度脂蛋白胆固醇( HDLC)浓度,全面改善血脂异常。2.3雌激素样作用及对更年期综合征作用研究一项对日本 绝经后妇女进行的前瞻性研究表明,其面颈热潮红发生率与大豆食品或大豆异黄酮摄入量成负相关 。此项研究中,摄入高剂量大豆异黄酮(50mg/d)的妇女与摄入低剂量(20mg/d)的 妇女相比,发生热潮红的相对危险系数是0.42。对大多数人群的干预研究均表明,大豆异黄酮 对更年期妇女热潮红的发生率及其严重程度有明显改善作用,食用其30mg/d剂量以上,即可 降低30%~50%热潮红症状(包括该效应),去除安慰剂效应后,仍有10%~20%的降低 作用<20>。但也有少数研究指出,大豆异黄酮对改善妇女更年期热潮红症状无明显效果,这可能与试验地区、受试人群、大豆制品的形式及试验时间等多种因素有关。薛晓鸥<21>报道了内分泌检查异常的妇女采用随机数字表
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