为了寻求更安全有效的雌激素替代疗法(ERT)用药,选择性雌激素受体调节剂(SERMs)已 发展成为一个新的研发领域<1-4>。1998年上市的雷洛昔芬(raloxifene,Ⅰ ),是较理想的SERM药物,对骨组织表现出雌激素受体激动剂作用,对乳腺和子宫表现为拮抗 剂作用,已被用作骨质疏松防治药物,在一定程度上降低了ERT的致癌危险性<5,6>。构效 关系研究结果表明雷洛昔芬的哌啶乙氧基侧链与其拮抗剂活性相关<7,8>。1990年上市的 依普黄酮(ipriflavone,Ⅱ),其结构与植物雌激素大豆黄素(daidzein, Ⅲ)类似,可选择性地作用于骨组织,也是较安全的防治骨质疏松药物<9>。通过分析Ⅰ与Ⅱ的 结构及药理作用<10-12>,根据药效基团拼合原理,推测在大豆黄素(Ⅲ)的4′-位引入 取代氨基乙氧基侧链,7-位连接羟基或烷氧基,可能仍将会保持在骨组织中的拟雌激素作用,同 时有利于其在乳腺和子宫中的抗雌激素作用。本文按此设计合成了一系列大豆黄素衍生物,检测它 们与雌激素受体亚型ERα和ERβ的相对亲和力,以了解它们对雌激素受体的结合竞争抑制能力 ,其拟雌激素和抗雌激素活性有待进一步研究。1合成方法以苯并吡喃-4-酮为母核,设计并合 成了8个在7-位连接甲氧基或羟基,并在4′-位连接取代氨基乙氧基的大豆黄素衍生物。各目标物的合成路线见图1。Fig·1Synthesis of the title compounds4,6a~6d,7a~7d间苯二酚(1)与硫酸二甲酯在碱性条件下反应得 到间甲氧基苯酚(2),再在三氟化硼。乙醚存在下与对羟基苯乙酸经傅克酰化反应生成(3)。 然后与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在DMF中反应得到7-O-甲基大豆黄素(4),继续与 2-取代氨基氯乙烷反应生成化合物7-甲氧基-4-′O-取代氨基乙氧基大豆黄素(6a~6 d),最后经脱甲基反应得到4′-O-取代氨基乙氧基大豆黄素(7a~7d)。2实验部分2·1化学合成熔点测定用XT-4型显微熔点测定仪,温度计未经校正。核磁共振仪(BrukerAV 300型,TMS为内标)。质谱仪(HP1100 LC/MSD型)。红外光谱仪(Nicolet Impact 410型,KBr压片)。薄层色谱用硅胶GF254(青岛海洋化工厂)。间甲氧基苯酚(2)将间苯二酚13·2 g(0·12 mol)溶于甲苯100 mL中,加入0·5 g四丁基溴化铵、6·0 mL水与28·0mL 5 mol/L NaOH配成的溶液,升温至50℃,搅拌下滴加13·3 mL(0·14 mol)硫酸二甲酯,继续保温反应2 h。用醋酸调至中性,分出的水相用甲苯30 mL萃取。合并有机相,经水和饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸镏,蒸除溶剂,得淡 黄色液体状的化合物2粗品,直接用于下一步反应。2-羟基-4-甲氧基-4′-羟基脱氧安息香(3)<13>向上述体系中加入9·0g(0·059 mol)对羟基苯乙酸,0·6 g对甲苯磺酸和36 mL新蒸的三氟化硼-乙醚溶液,于80℃反应6 h。冷却后慢慢倾入150 mL饱和碳酸氢钠溶液中,剧烈搅拌,滤出析出的固体,用无水乙醇重结晶,活性炭脱色,得类白色粉末7·52 g,收率48·6%,mp 150~152℃(文献<14>:mp151~152℃)。7-甲氧基大豆黄素(4)<15>将6·0 g(0·023 mol)化合物3和8·0 g(0·067 mol)N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)溶入20 mL DMF中,加热回流反应4 h,冷却后倒入100 mL冰水中,搅拌,滤出析出的固体,甲醇重结晶得浅黄色粉末5·11 g,收率82%,mp 215~218℃(文献<13>:mp 216~218℃)。ESI-MSm/z:269
+。N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(5a)将198 mL(170 g,2·0mol)哌啶、67 mL(80 g,1·0 mol)2-氯乙醇及200 mL甲苯依次加入反应瓶中,搅拌回流反应3 h。反应液冷却至室温,有白色固体析出,抽滤,固体用甲苯(20 mL×3)洗涤。合并甲苯相,控制内温为75~80℃,滴加二氯亚砜200 mL,加毕,回流反应2 h。减压浓缩至干,残余物用无水乙醇重结晶,活性炭脱色,趁热过滤,冷却析晶,干燥,得白色固体103 g,收率59·2%,mp 229~233℃(文献<16>:mp 230~232℃)。2-二乙胺基氯乙烷盐酸盐(5b)将16·1 mL(0·24 mol)氯乙醇滴入20·8 mL(0·20 mol)二乙胺中,滴毕,加热回流4 h。冷却,加入4 mol/L NaOH溶液40 mL,苯30 mL,剧烈搅拌后,静置分出苯层,水层用苯洗涤,合并苯层,用无水Mg-SO4干燥,减压蒸去溶剂,得到油状物22 mL。将油状物溶于四氯化碳40 mL中,冰水浴冷却,滴加10 mL二氯亚砜溶于10 mL四氯化碳的溶液,滴毕,室温反应4 h。减压浓缩至干,残余物用乙酸乙酯重结晶,干燥,得到白色针状结晶16·1 g,收率46·6%,mp 207~210℃(文献<16>:mp 208~210℃)。2-二正丙胺基氯乙烷盐酸盐(5c)按与化合物5b类似的方法合成,得到白色针状结晶,收率47·6%,mp 121~123℃(文献<17>:mp 208~210℃)。2-二异丙胺基氯乙烷盐酸盐(5d)按与化合物5b类似的方法合成,得到白色针状结晶,收率45·3%,mp 129~131℃(文献<17>:mp 130~132℃)。7-甲氧基-4′-O-<(哌啶-1-基)-乙氧基>大豆黄素(6a)将3·45 g(0·013 mol)化合物4溶于150 mL丙酮中,加入1·5mL DMF5、·5 g无水碳酸钾、碘化钾少许,搅拌下慢慢滴加3·50 g(0·019 mol)化合物(5a)后,回流12 h,冷却后滤除固体,蒸去溶剂,残留物用氯仿乙醇混合溶剂重结晶得白色粉末4·25 g,收率87·3%,mp 119~121℃。IR(KBr):ν3 428,2 933,1 625,1 246,882,828 cm-1。1H NMR(CDCl3)δ:1·64(2H,br.s,4-piperidyl),1·88(4 H,br.s,3,5-piperidyl),2·66(4H,br.s,2,6-piperidyl),3·38(2H,t,J=4·2Hz,NCH2),3·93(3H,s,OCH3),4·57(2H,t,J=4·2 Hz,OCH2),6·87(1H,m,J=2·4 Hz,8-H),6·97(2H,m,J=9·0 Hz,aromatic ortho toOCH2),7·000(1H,m,6-H),7·51(2H,d,J=9·0 Hz,aromaticmeta to OCH2),7·93(1H,s,2-H),8·20(1H,d,J=8·7 Hz,5-H)。ESI-MSm/z:380+。7-甲氧基-4′-O-<(2-二 乙胺基)-乙氧基>大豆黄素(6b)按与化合物6a类似的方法,由化合物4与5b合成,得类白色粉末,收率85·8%,mp129~131℃。IR(KBr)ν:3 413,2 923,1 624,1 245,878,826 cm-1。1H NMR(CDCl3):δ1·36<6H,t,J=6·9 Hz,N(CH2CH3)2>,3·09<4H,q,J=6·9 Hz,N(CH2CH3)2>,3·31(2H,br.s,NCH2),3·918(3H,s,OCH3),4·42(2H,br.s,OCH2),6·86(1H,t,J=2·1Hz,8-H),6·98(1H,m,6-H),6·70(2H,m,J=9·0 Hz,aromatic ortho toOCH2),7·50(2H,d,J=9·0 Hz,aromatic meta to OCH2),7·92(1H,s,2-H),8·19(1H,d,J=9·0 Hz,5-H)。ESI-MSm/z:368+。7-甲氧基-4′-O-<(2-二 丙胺基)-乙氧基>大豆黄素(6c)按与化合物6a类似的方法,由化合物4与5c合成,得白色粉末,收率81·8%,mp58~61℃。IR(KBr)ν:3 432,2 957,1 624,1 252,881,833 cm-1。1H NMR(CDCl3)δ:0·89<6H,t,J=7·5 Hz,N(CH2CH2CH3)2>,1·47<4H,m,J=7·5 Hz,N(CH2CH2CH3)2>,2·50<4H,t,J=7·5 Hz,N(CH2CH2CH3)2>,2·881<2H,t,J=6·3 Hz,NCH2>,3·87(3H,s,OCH3),4·05(2H,t,J=6·3 Hz,OCH2),6·81(1H,d,J=2·1 Hz,8-H),6·95(2H,d,J=8·7 Hz,aromatic ortho to OCH2),6·97(1H,d,6-H),7·48(2H,d,J=8·7 Hz,aromatic meta to OCH2),7·89(1H,s,2-H),8·18(1H,d,J=9·0 Hz,5-H)。ESI-MSm/z:396+。7-甲氧基-4′-O-<(2-异 丙胺基)-乙氧基>大豆黄素(6d)按与化合物6a类似的方法,由化合物4与5d合成,得白色粉末,收率89·3%,mp112~114℃。IR(KBr):ν3 439,2 963,1 625,1 254,882,822 cm-1。1H NMR(CDCl3):δ1·05<12H,d,J=6·0 Hz,N(CH(CH3)2)2>,2·
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