近年来,处方中含有毒药材的新药品种也在增加,其中涉及较多的如雷公藤属植物、含马兜铃酸(aristolochic acid,AA)及其类似物的植物,以及朱砂、雄黄等含重金属药材的制剂<1>。中药导致的毒性反应也日益引起人们的关注,其中较为典型的就是马兜铃酸肾病(aristolochicacid nephropathy,AAN)的研究。最早的马兜铃酸引起肾损害的文献报道见于1964年 吴松寒<2>的2例病人因服用大剂量关木通导致急性肾功能衰竭的报告,但没有引起重视。19 93年,比利时学者Vanherweghern<3>报告了含广防己减肥药造成慢性进行性肾 衰竭病例后,马兜铃酸肾病在国际上引起巨大反响,引起了世界反马兜铃酸药物的高潮。英国、美 国和西班牙等10个国家纷纷发出禁令,禁止使用含有马兜铃酸的药物,我国药品监督管理局也于 2003年2月8日发出通知,要求加强对龙胆泻肝丸的监督管理。现就马兜铃酸肾损害的相关研 究进展作一综述。1含马兜铃酸的中成药引起AAN的主要以马兜铃科马兜铃属植物为主。世界有 350多种马兜铃属植物,我国约有39种,主要由关木通、马兜铃、广防己、天仙藤、青木香、 朱砂莲等。其中关木通、广防己引起的中毒最常见。2000年中国药典第一部收载了9个含有关 木通的中成药,分别是:安阳精制膏、大黄清胃丸、导赤丸(散)、分清五淋丸、妇科分清丸、龙 胆泻肝丸(汤)、小儿金丹片、排石颗粒和跌打丸等。对关木通的介绍增加了“有毒”、不可多用 、久服,肾功能不全及孕妇忌服等内容,并规定其常用量为3~6g;含马兜铃的有止咳化痰丸、 二十五味松石丸等,含青木香的有十香返生丸、纯阳正气丸、冠心苏合丸等,马兜铃酸是马兜铃科马兜铃属植物中所含的共同成分。在临床中服用龙胆泻肝丸(汤)、排石冲剂和妇科分清丸等引起的AAN的报道较多。2AAN的临床分型总的来说AAN的病理表现特征为尿镜检无明显异常,病变早期无贫血。临床上多 表现为乏力、消化道症状、多尿或夜尿频多,常有明显肾小管功能障碍并可伴有肾小球功能异常< 4>。国内外学者一般将AAN分为三型。2.1急性AAN急性AAN一般发生于短期大剂量服 用AA者。病情发展迅速,近端及远端肾小管功能障碍,肾小管酸中毒,呈少尿或非少尿性急性肾 功能衰竭,轻度水肿,常有消化道症状如恶心、上腹不适、呕吐等,但该患者中高血压症状发生较 少。2.2慢性AAN慢性AAN患者常有多年间断小剂量服用含AA药物史,也可由急性AAN 发展而来。患者逐渐出现肾小球管功能(如肾性糖尿及低渗渗透浓度尿等)及肾小球功能损害,数 年内逐渐从氮质血症进入终末期肾衰竭。病理为广泛寡细胞性肾间质纤维化,伴肾小管萎缩。临床 上患者常有轻-中度高血压和较早出现的贫血。该种患者因长期小剂量服用AA,不但可以导致慢 性AAN,而且还可能致癌,尤其是泌尿系统癌症<5>。2.3小管功能障碍性AAN这种马兜 铃酸肾病发生在持续或间断服用小剂量AA后,主要表现为肾小管变性,乏力、口渴、多饮、多尿 和夜尿增多等症状。无贫血或血压大致正常。3马兜铃酸的肾毒性发病机制研究马兜铃酸引起的各 种毒性的机理尚不十分清楚,根据现有的动物实验、体外实验和临床试验的资料,AAN在不同的 病理中发生机理可能不同,但它们最终都导致慢性肾间质纤维化。对于慢性肾间质纤维化的发病机理主要有以下两种观点。3.1AA引起肾小管上皮细胞转分化研究表明,肾小管上皮细胞转分化很可能是肾间质纤维化的重要机制 之一<6,7>。Frank等<8>人在体外人肾小管上皮细胞的培养液中加入AA后发现肾小 皮上皮细胞转变为肌成纤维细胞。根据Wistar大鼠实验观察的结果,大鼠长期(16周)摄 入AA,其肾小管上皮细胞可转分化为MyoF,提示肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化(T EMT)可能是肾间质纤维化的重要机制之一。近年来,国内学者对AA诱导肾小管上皮细胞(H KC)转分化的机制、AA和某些生长因子在转分化中的协同作用进行了研究。文晓彦等<9,1 0>通过体外实验发现,一定浓度(10μg/L,20μg/L)的AA1可刺激HKC分泌转 化生长因子β1(1GFβ1),高浓度(40,80μg/L)AA1抑制HKC分泌TGFβ 1,提示AA1诱导HKC转分化可能部分与TGFβ1分泌增多有关。实验还表明,同时加入单 核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)(0.1μg/L)和AA1(5,10,20,40μg/ L)时,则表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的HKC细胞百分率比单独应用MCP-1或单独使用AA1时有显著提高,表明一定浓度的MCP-1和AA1对HKC的转分化有明显协同作用。3.2AA-DNA加成物的作用Schemeiser等<11>首先在患者的肾组织中检测到了马兜铃内酰胺与肾组织DNA的主要加合物7-(deoxy a denosine-N6-y1)-aris-tolactma I的分离和检测,进一步证明了AA与ras基因的关系,并将AA划为基因毒型致癌物。加成物一 旦形成,将长期存在,这在人类得到了证实<12>。裘奇等<13>用不同剂量木通水煎剂给大 鼠灌胃建立急性肾损伤模型,进行组织形态学及免疫组化的动态观察,肾脏肿瘤发生率相对较高, 组织学类型以肾脏间叶性肿瘤为主。分化成熟的肾脏间叶性肿瘤伴有波形丝蛋白(vimenti n)、平滑肌肌蛋白(SMA)、p53和增殖细胞核抗原(PC-NA)的阳性表达。肾外肿瘤 发生率相对较低。马兜铃酸I在体内经过代谢激活过程转化为dA-AA-I,这种物质载体内持 续存在,经过DNA复制后发生了碱基置换(AT→TA),这种诱变发生了细胞癌变。因此推断 马兜铃酸的毒性作用机制是肾组织DNA诱变促使肾损害纤维化过程。长期小剂量服用马兜铃酸不但可以导致慢性马兜铃酸肾病,而且还可能致癌,特别是泌尿系统癌症。4AAN的防治4.1 AAN的预防由上可见,AA的毒性作用主要是致肾间质纤维化、肾上皮细胞DNA损伤以及之肿瘤 作用,会给患者带来不可逆的肾脏损害。在机理和治疗方法不明确的情况下,应以预防为主。AA N是由含AA的中药引起的,与病人服药剂量和时间以及个体性差异有关,因此必须慎用含有马兜 铃属植物和含有马兜铃酸的中成药,严格控制用药剂量和时间,从小剂量用起,不长期使用,不能 超量,中病即止,避免超量或长期服用,防止误用或混用,同时应加强AA临床血药浓度的监测。药物研究人员应进一步深入研究马兜铃酸的药理机制,同时在人群中加强宣传,避免AAN的发生。4.2ANN的治疗。发现ANN后应立即停止用药,并且采取积极的对症治疗,最好采用中西医结合的方 法治疗。陈扬为等<14>认为本病总属邪气所伤、蒸汽受损,ANN可分为热毒伤络热毒伤络、 肾络痹阻、肾阳亏虚及气机壅滞、湿浊内闭四型,应分别依据中医辨证论治确立治疗原则、治法及 方药。张勉之等<15>认为马兜铃酸肾病辨证分型以脾肾阳虚、肝肾阴虚及水湿壅塞为主,应用 补肾活血法进行治疗。4.2.1对症治疗及时停药,纠正贫血,控制血压,加强营养治疗,防止 和纠正水、电解质、酸碱失衡。4.2.2糖皮质激素治疗类固醇类激素治疗的适应证及具体方案目前尚无定论,仍需摸索。一般对于急性或慢性AAN患者早期,可使用每天口服强的松30~40mg治疗,每3个月减10 mg,维持治疗1年。一部分药物引起急性间质性肾炎可不用激素,即停用肾毒药品后,予以中药辨 证治疗,可改善肾功能<16>。4.2.3中药制剂治疗俞东容等<17>运用以下中药改善肾 损害:冬虫夏草及其制剂、大黄制剂、川芎及其制剂,丹参及其制剂,黄芪,积雪草。冬虫夏草可 以改善机体免疫力,促进肾小管间质病变的修复;川芎、丹参以及黄芪是活血化瘀药,抗纤维化; 大黄可以促进有毒物质的排泄和酸碱平衡。4.2.4血液透析肾功能持续恶化时可进行血液透析 ,血液透析无效时,可考虑肾移植。4.2.5加强营养支持治疗,防止和纠正水盐、电解质、酸碱失衡,对慢性小管间质疾病或非少尿性肾衰,要保证尿量在2000 ml/d以上,以减低药物在肾髓质的浓度。国内尚无关于马兜铃酸肾病治疗的成熟方案的报道,对 肾功能已经严重损害的慢性AAN仍无有效治疗方法。因此对于马兜铃的毒性应以预防为主,临床 应慎用马兜铃属植物和含有马兜铃酸的中成药,严格控制用药剂量和时间,避免超量或长期服用, 同时应该加强AA临床血药浓度的监测。中成药毒性成分——马兜铃酸致肾损害研究进展@姚亚菲 $贵州省人民医院!贵州贵阳550002<1>何燕萍.浅析含有毒中药材的中药新药的技术审评
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