罗非昔布撤出市场已经过去1年多了,由此引发的非甾体抗炎药(NSAIDs)心血管安全性问题 的热浪也慢慢趋于常温,而今人们可以更加理智地关注NSAIDs的综合安全性问题。1胃肠道 安全性是NSAIDs的百年难题早在古埃及就有记载,杨柳树的皮和叶有止痛作用。1763年 有报道用杨柳树皮提取物治疗关节炎。1860年Hoffman报道,人工合成“乙酰水杨酸” 。标志着消炎镇痛药由植物药步入了化学药。1899年,乙酰水杨酸由德国拜尔公司冠以“阿司 匹林”为商品名上市,开始应用于临床治疗疼痛、关节炎和发热。1948年,苯丁唑酮(保泰松 )作为第一个非水杨酸类的NSAIDs问世。此后,有许多抗炎作用较强或副反应较低的NSA IDs陆续上市,例如:19世纪60年代的布洛芬、吲哚美辛;70年代的双氯芬酸、萘普生; 80年代的萘丁美酮、吡洛昔康;90年代的美洛昔康、尼美舒利等等。自从阿司匹林应用于临床 ,人们就一直在关注着这类药物的胃肠道安全性。尤其是水杨酸类和早年生产的非水杨酸类NSA IDs,如大剂量阿司匹林、消炎痛、炎痛喜康等,病人用药期间胃肠道症状主诉率较高,而胃镜 检查发现无症状消化性溃疡和出血的发生率更高。虽然NSAIDs的种类繁多,但是在其抑制环 氧化酶(COX),发挥抗炎镇痛的同时,由于也抑制了具有胃肠道生理保护作用的环氧化酶,导 致抗炎镇痛强与胃肠道安全性低成了一对难解难分的矛盾。20世纪在解决NSAIDs胃肠道安 全的问题上,几乎均集中于剂型的改变,如前药(pro-drug)、肠溶片、缓释剂、与米索 前列醇合成复方制剂等。这些均难以阻止药物活性成分通过体循环到达胃肠道而产生副反应。19 91年有报道,实验室的研究发现COX存在不同的异构体。1995年国际上许多重要的医学期 刊开始讨论COX-1和COX-2。1996年全球医生广泛接受COX异构体理论<1>。当 时认为,COX异构体理论揭示了NSAIDs之间的内在区别:COX分为生理性的COX-1 和病理性的COX-2。因此,NSAIDs抑制COX-2产生抗炎镇痛作用,抑制COX-1 产生副反应。随着对COX异构体理论的认识,人们逐渐发现初期的COX异构体理论存在偏差, COX-1也部分参与了炎症反应,而COX-2也具有一些重要的生理功能。随着对COX-1 和COX-2的再认识,初期COX异构体理论的偏差逐渐被纠正。然而,COX-1的胃肠道保 护作用是肯定的,因此减少对COX-1的抑制,能增加胃肠道的安全性<2>。1999年,针 对COX异构体理论研制的COX-2抑制剂塞来昔布在美国上市。这是第一个在上市前临床试验 中被证实其胃肠道安全性与安慰剂相似的NSAIDs。萘丁美酮、美洛昔康对COX-2作用较 强,而对COX-1作用较弱,也具有较好的胃肠道安全性。这些都已被多个重要的临床研究(包 括多中心随机对照试验和系统回顾的Meta分析)所证实。双氯芬酸、布洛芬等因具有较强的抗 炎镇痛作用和较佳的综合安全性,也一直受到临床医生的青睐。临床上容易出现胃肠道副反应的危 险因素包括:(1)原有消化性溃疡者;(2)饮酒、吸烟、饮浓咖啡和酸性饮料;(3)与类固 醇激素或抗凝药合用者;(4)儿童、孕妇和60岁以上老人;(5)大剂量或长期用药;(6) 对此类药不耐受者;(7)近期出现过上腹痛;(8)合并有心血管病、高血压、肾脏病、肝脏病 等慢性疾病。对于具备2项以上危险因素者,若不得不用NSAIDs,应尽可能选用对COX- 1抑制作用比较轻的药物,或加用质子泵抑制剂等。2NSAIDs诱发的小肠病变开始受到重视 随着诊断新技术的出现,最近NSAIDs造成小肠损伤的问题已经开始受到重视<3>。最近英国学者Maiden等<4>运用无线胶囊内镜和粪便的炎性标记物钙卫蛋白(calprotectin)测定,评估短期服用传统NSAIDs对下消化道造成的损伤。该研究以生物化学标 记和胶囊内镜直接所见的证据提示,2周疗程的大剂量双氯芬酸缓释剂,便可导致68%～75% 的志愿者出现小肠损伤<4>。值得临床医生注意的是,目前国内临床常规使用的双氯芬酸缓释剂 的剂量多在75～100mg,低于这位学者所用的剂量。另外,在临床实践中也很少遇见有症状 性的小肠损害。因此,NSAIDs造成小肠损伤的问题需要重视,值得研究,但不需恐慌,以免 造成临床混乱。3NSAIDs的肾脏损伤有急性和慢性使用NSAIDs容易出现急性肾损害的 危险因素包括:(1)年龄大于60;(2)动脉硬化或同时服用利尿药者;(3)肾功能下降, 血肌酐增高者;(4)肾脏低灌注:低钠、低血压、肝硬化、肾病综合征、充血性心衰等。上述病 人需要依靠前列腺素维持肾脏的有效灌流,NSAIDs抑制肾脏的前列腺素合成,阻断病人的这 种生理性调节作用,导致水钠潴留,甚至急性肾功能衰竭。所以,这类病人应尽量避免使用NSA IDs。不得不用药者,应选用对肾脏前列腺素抑制作用较轻的药物,如舒林酸、萘丁美酮等。在 没有肾脏危险因素的NSAIDs使用者中,也有极少数出现急性间质性肾炎、肾病综合征、肾功 能衰竭,主要是机体对NSAIDs过敏所致,及时发现并停药可以恢复。长期使用NSAIDs 者还需注意镇痛药性肾病。镇痛药性肾病起病隐袭,发展缓慢,早期无特殊表现,逐渐出现夜尿增 多和尿密度下降,后期出现尿毒症症状。镇痛药性肾病在西方国家报道较多,而我国仅有个案报告 。据报道,长期过量服用水杨酸盐类、非那西丁、扑热息痛等镇痛剂者较容易出现镇痛药性肾病。 因此,对于长期口服NSAIDs的病人,应注意询问夜尿的情况,在常规的尿液检查中,注意尿 密度的变化,以便早期发现和诊断慢性的镇痛药性肾病。4NSAIDs对心血管的安全性问题长 期使用小剂量阿司匹林可以预防心脑血管病,这已经是具有循证医学的证据,也在临床上运用了多 年的理念。临床上也普遍认为,萘普生等传统的NSAIDs具有阿司匹林样的功效,在心血管安 全性方面,是起正面的影响,而非负面的作用。2004年底,罗非昔布基于心血管安全性的原因 撤出市场,诱发了一场NSAIDs心血管安全性的大讨论。其中很大程度是制药工业公司操纵的 所谓“NSAIDWar(NSAID大战)”,使美国食品药品管理局(FDA)陷入僵局,受 到美国媒体《时代周刊》和重要学术期刊《新英格兰医学杂志》文章的批评。美国风湿病学会主席 也批评FDA,只基于萘普生等NSAIDs均没有做过心血管长期风险的研究,就草率的发出“ 萘普生等18种NSAIDs可能存在心血管危险性问题”的公告,导致临床医生和病人无所适从 。实际上,NSAIDs诱发心脑血管病的发生率是非常之低的,几篇提示传统NSAIDs增加 心脏病发生率的论文均为回顾性分析,并且未能有效地控制各种偏倚(biases),例如需要 口服NSAIDs的风湿病人群,可能比不需要口服NSAIDs的人群具有高一些的心肌梗死的 发生率。这样分析出来的结果,就可能会夸大口服NSAIDs对心肌梗死的危险性,这种偏倚在 临床流行病学和循证医学的概念中,称为混杂偏倚(confoundingbias)<5>。 至今为止,在这方面“最高档次”的论文是2005-06发表在《英国医学杂志》的一篇病例- 对照研究,结果是塞来昔布不增加心肌梗死的发生率,而布洛芬、萘普生、双氯芬酸钠和其他NS AIDs增加心肌梗死的发生率。但从文章中的具体数据可以看出,这5组参数的优势比(OR) 值非常接近,很难说明谁优谁劣。与不服用任何NSAIDs的人群相比,心肌梗死的OR值及其 95%可信区间(CI)分别是:塞来昔布1.21(0.96～1.54)、布洛芬1.24( 1.11～1.39)、萘普生1.27(1.01～1.60)、双氯芬酸钠1.55(1.3 9～1.72)、其他NSAIDs1.21(1.02～1.44)<6>。抗炎镇痛的历史, 从阿司匹林算起100多年,从保泰松算起50多年的经验,均倾向于这类药物具有抑制血小板的 作用。长期以来外科手术前要求暂停口服NSAIDs,否则可能增加术中和术后出血。由于“N SAIDWar”的影响,NSAIDs瞬间由抑制血栓变成了促进血栓形成,既缺乏有说服力的 实验室研究结论的支持,也缺乏循证医学的证据。当然NSAIDs抑制肾脏前列腺素合成,部分 病人可能出现水钠潴留和高血压,血压增高可能与增加心血管危险性有关<7>。因此,在使用各 种NSAIDs时,需要对心脑血管病保持警惕,尤其对于有高血压和心脑血管病史的患者。非甾 体类抗炎药临床应用的安全性问题@杨岫岩$中山大学附属第一医院内科风湿免疫专科!广东广州510080<1>杨岫岩,董怡.非甾体类抗炎药与环氧化酶异构体
.中华内科杂志,1996,35:834-835.
<2>杨岫岩,许韩师.非甾体抗炎药的化学分类及其对环氧化酶选择性的认识.中华内科杂志,2002,41:496-497.
<3>FortunPJ,HawkeyCJ.Nonsteroidalantiinflammatorydrugsand thesmallintestine.CurrOpinGastroenterol,2005,21:169-175.
<4>MaidenL,ThjodleifssonB,TheodorsA,etal.Aquantitative analysisofNSAID-inducedsmallbowelpathologybycapsuleen teroscopy.Gastroenterology,2005,128:1172-1178.
<5>杨岫岩.如何识别和控制临床研究中的混杂与偏倚.中华风湿病学杂志,2000,4:114-115.
<6>Hippisley-CoxJ,CouplandC.Riskofmyocardia
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