癌症是危害人类健康和生命的严重杀手,据世界卫生组织(WHO)统计,每年约有670多万癌症 患者递增<1>,因而研究与开发高效抗癌药物已成为急待解决的问题。近50年来从植物、动物 、微生物中分离并鉴定出一系列具有强生理活性的天然产物,其中很大部分具有优良的抗癌活性。 因此从植物、动物、微生物中分离、鉴定并筛选抗癌药物已成为治疗癌症的一条有效途径。在分离 出的天然产物中,含氮化合物较其它化合物显示出独特的抗癌活性,其主要集中在生物碱类,部分 属于肽类、氨基酸类、酰胺类等。本文以含氮化合物的结构特征分类,概述了具有抗癌活性含氮天 然产物最近的研究进展。1生物碱类生物碱是一类含氮的碱性有机物,在一些植物、动物中含量较 为丰富,每年都有许多有关生物碱的文献报道。生物碱类物质结构复杂多样且多具有抗菌、抗癌、 抗病毒等生理活性,因而备受人们关注。1.1含有3-烃基吡啶结构的生物碱近年来,从海洋海 绵中分离出一类含3-烃基吡啶结构并具有强生理活性的生物碱。最近WilliamRF等报道 了两个从海绵Amphimedon中分离得到化合物(12、)的全合成研究,这两化合物对鼠科动物P-388白血病细胞的IC50值为1μg/mL<2>。RomerilSP<3>等对三种从海绵中分离出的3-烃基吡啶结构的生物碱3~5进行了全合成研究。Hachi-jodine B(3)是从日本海域Xestospongia海绵中分离得到,其显示出很强的细胞毒性,能有效抑制鼠类动物P-388白血病癌细胞;Ikimine B(4)是从某未作鉴定的海绵中分离出来,对KB cells显示强的细胞毒性<4>;Niphatesine D(5)是由Kobayashi<5>等从日本冲绳Niphates海绵中分离得到,具有强的抗肿瘤活性。Tsuda M<6>等从日本冲绳海域海绵Amphimedonsp中分离出一种具有独特双环结构的3-烃 基吡啶生物碱(6),该分子具有优良的抗癌活性,对鼠类动物白血病L1210和KB表皮癌的 IC50分别为0.058μg/mL、0.5μg/mL。1.2含有喹啉、异喹啉结构的生物碱1966年,Wall等首先报道了从喜树(CapptothecaacuminnataDecne)中发现了含喹啉结构单元具有抗癌活性的化合物喜树碱,它可用于治疗胃癌、膀胱癌、 白血病等。之后又分别从喜树枝、皮、根、果中分出喜树碱的类似物(7~17),经活性测定发现对动物肿瘤均有很强的抑制作用,其中16、17已作为抗癌制剂用于临床<7>。AngeloF等从海洋裸鳃亚目动物Jprunna fune-bris中分离得到一种具有异喹啉结构的生物碱jo-rumycin(18),18 比具有类似结构的双异喹啉化合物ecteinascidin743(19)具有较弱的抗细菌、抗肿瘤活性<8>。具有双喹啉结构的化合物halitulin(20)是由YoelKashman从南非海绵Haliclona tulearensis中分离得到,20显示出很强的细胞毒性,对鼠科动物白血病P-388、 肺癌A-549、colon癌HT-29、恶性黑色瘤MEL-28的IC50量分别为0.025、0.012、0.012、0.025μg/mL<9>。WuTS等从Severinia buxifolia的根部中分离出一种新的喹啉生物碱(21),对P-388、KB、Hep. G2的IC50值分别为0.10μg/mL、3.90μg/mL、22.80μg/mL<10>。1.3含吲哚结构的生物碱BerlinckRG<11>等人从巴西海域海鞘Didemnumgranulatum中分离得到两个含有吲哚 结构的多环生物碱isogranulatimide(22)和granulatimide( 23),22、23能选择性地抑制哺乳动物的癌细胞,却同时对普通细胞有一定的毒性副作用, 但作为一类新颖抗癌药物仍有可观的应用前景。结构上含有一个溴代和(或)羟基取代的吲哚核, 且在吲哚环的3位碳上带有一个2氨基嘧啶的四种新吲哚生物碱AeridianinsA~D(24~27),是从南乔治岛附近采集到的海鞘Aplidiummeridianum中分离得到,它们对小白鼠肿瘤细胞具有显著细胞毒性<12>。1.4含噻唑结 构的生物碱Epothilones是由粘细菌(Myxobacteria)和纤维素堆囊菌(Sorangiumcellulosum)分泌的一类具有16员环的大环内酯类细胞毒性化合物。1995年,Merck s<13>实验室从纤维素堆囊菌SMP44的发酵培养液中分离得到了具有类似紫杉醇促微管蛋白聚合活性的天然活性成分,并证明该物质为epothilonesAand B。现已发现5种epothilones的天然衍生物(28~31),各衍生物在分子结构上仅 存在微小差异。E-pothilones的结构比较简单,共有7个手性中心和一个大环,包括 含有噻唑的侧链与一个环氧单元。E-pothilones能够有效抑制细胞分裂,具有很强的 细胞毒性。此外,Epothilones还显示出抗乳腺癌肿瘤细胞和结肠瘤细胞活性,对其它肿瘤细胞也具有强的细胞毒性。CuracinA(32)是从蓝藻类植物(Cyanophyte)Lyngbyamajuscula中分离, 具有很好的药理活性,已经在美国作为抗癌药物进入临床试验<14>。1.5含有氰、异氰结构的生物碱严小红<15>等首次从采自中国海南三亚海域的海绵Acanthellasp中分离得到三个具有细胞毒性的生物碱(33~35)。外消旋的抗雄甾激素Bicaluta mide(36)是肝功能代谢的含氮物质,用于肝癌的治疗。R-Bicalutamide有 很好的抗前列腺活性且无副作用,而S-构型的Bicalutamide却比R-Bicalutamide代谢得快,给肝功能造成一定的压力,最近JamesKD等报道了R-Bicalutamide的全合成<16>。1.6含有吖啶酮结构的生物碱Itoigawa M等报道从植物Glycosmis pentaphylla中分离得到7个吖啶酮类生物碱(37~43)和从植物Glycosmis citrifolia中分离得到的6个吖啶酮类化合物(44~49)的药理活性,发现即使在很 低浓度下各物质对TPA诱导的EBV-EA均有不同程度的抑制作用,其IC50值介于2.1~1.4μg/mL<。17>1.7含有哌啶结构的生物碱YohandraR<18>等从海绵Arenosclera brasiliensis中分离出4个四环烷基哌啶类生物碱Arenosclerins(50 ~53),这4种物质对白血病HL-60、纤维肉瘤L-929、恶性黑素瘤B-16具有很强 的细胞毒性,但这些化合物在相同浓度下对普通细胞也有相似的细胞毒性。1.8含有甾环结构的生物碱ChangLC<19>等从植物Pachysandra procumbensMichx.中分离出7种甾体类的生物碱(54~60),其中5 4~5 8是新化合物。通过测定其活性发现均有抗雌激素性质,能抑制哺乳动物乳腺癌的发展。Fernandez R等从脊索动物白斑角鲨Squalus acanthias中分离得到化合物squalamineh(61),这种含氮硫酸酯钠盐是一 种有效的癌症治疗药物<20>。近年来,从海洋中分离得到一些含有吡嗪双甾体结构的化合物, 此类化合物具有明显的抗肿瘤活性。目前报道的主要有Cephalostatins和Rill erazine两类,它们对P-388肿瘤细胞的抑制很强(10-7μg/mL)<21>。如:Cephalostatin(62)存在于南非印度洋蠕虫Cephalod-icusgilchristi体内<24>;Rillerazine类吡嗪双甾体由Fukuzawa等首次从伊豆半岛的海鞘Ritterralla tokioka中发现,如化合物(63~70)<22>。这两类化合物的区别主要在螺环缩酮的 连接方式不同,C环的氧化态也不同。细胞毒性研究发现,其必需的基团为5/5、5/6螺缩环 酮和12位的羟基。636、4具有强的细胞毒性,而12位羟基氧化成酮后,其活性明显降低<23>。1.9其它生物碱AtharA等<24>从加勒比海海域的软珊瑚Pseu-dopterogorgia elisabethae中分离得到一种二萜亚胺类生物碱Elisabethamine(71) ,71对前列腺癌和肺癌有非常显著的抑制作用,有趣的是该分子含有十分少见的连在二萜骨架上 的甲基亚胺基团,而含氮二萜化合物在软珊瑚中很少见报道。从地中海软珊瑚类Sarcodyctionroseum中分离得到化合物sarcodictyin A(72),这是一种已被美国国家癌症研究院选中进入临床研究的含氮天然产物<14>。Uckun FM等<25>从印度海海绵Phous soida中分离出具有细胞毒性的化合物Phorboxazole A(73),73对60种肿瘤细胞做了试验,发现即使其在很低的浓度下都显示出很强的细胞毒性 。近年来,含有吡咯亚胺醌结构的化合物由于潜在的抗肿瘤活性备受人们关注。从福建海绵Zyz zyafuliginosa中分离出含有吡咯亚胺醌结构的衍生物veiu-tamine(7 4),74能选择性地抑制白血病细胞(IC500.3μg/mL),其效能比化合物makaluvamine75(IC502.0μg/mL)高7倍<26>。SchikoTsukamoto<27>从Axinella brevistyla中分离得到三种抗L1210癌细胞的的生物碱(76~78),其IC50分别为2.51、.10、.66μg/mL。2肽类Michael CE<28>等报道了分别
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