据世界卫生组织报道,自1981年发现和报告艾滋病以来,全球感染者已累计6900万人,其中 死亡人数占40%,每年约新增500多万HIV(人类免疫缺陷病毒)感染病例,目前HIV/ AIDS(获得性免疫缺陷综合征)患者总数达4200多万人,若不能有效的预防控制,预计2 0年后HIV感染者将达2亿人。从地域上看,在撒哈拉以南的非洲地区患者占70%,而病死率 已达八成;在拉丁美洲和加勒比地区流行率也较高,60%感染者失去生命,而亚洲也已呈现出快 速蔓延的趋势。随着HIV在全球的快速蔓延,抗HIV药物的发展已成为目前研究的热点。恩曲他滨(emtricitabine)是由美国GileadScience公司开发研制的用于HIV-1感染疾病的治疗药物。2003年7月由美国FDA (食品与药物管理局)批准上市,用于与其他反转录酶抑制剂联合治疗HIV-1感染疾病。1药 理1.1作用机制恩曲他滨为白色或近白色粉末,是一种合成的5位氟取代胞嘧啶硫杂脱氧核苷类 似物。在体内被细胞酶磷酸化成为恩曲他滨-5'-三磷酸酯,此三磷酸酯不仅能够与HIV-1 反转录酶的天然底物脱氧胞苷-5'-三磷酸酯竞争来抑制HIV-1反转录酶的活性,还能嵌入 到新生病毒DNA,导致DNA链的终止。恩曲他滨-5'-三磷酸酯还是哺乳动物DNA多聚酶 和线粒体DNA多聚酶的弱抑制剂<1>。1.2体外抗病毒活性恩曲他滨的体外活性是通过对实 验室和临床分离得到的淋巴细胞株、MAGI-CCR5细胞株及外周血单核细胞的作用进行检测 得到的。它的半数抑制浓度(IC50)在0.0013～0.64μmol/L范围内,在体外 联合应用试验中,分别与核苷反转录酶抑制剂、非核苷反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂合用都可以 观察到协同作用。恩曲他滨在体外显示出抗HIV-1亚型A、B、C、D、E、F和G的活性, 并且具有专属的抗HIV-2的活性。1.3药动学临床试验显示<2>,恩曲他滨抗病毒作用与 给药剂量具有一定的相关性,剂量为每日一次、每次25mg时的血浆病毒RNA载量比每次20 0mg剂量时有明显增加。恩曲他滨经口服给药后的药动学特点在健康志愿者与HIV感染患者体 内相似。它能够被迅速吸收和广泛分布,并且在给药后1～2个小时内达到血药峰浓度,口服给药 的Cma(x一次用药后最大血药浓度)为(1.8±0.7)μg/ml,24小时内浓度-效 应曲线下面积(AUC0～24)为(10.0±3.1)μg/(ml·h)。恩曲他滨在体外 与血浆蛋白的结合率小于4%,游离药物浓度在0.02～200μg/ml范围内,血浆药物浓 度与全血药物浓度的比值为1,精液药物浓度与血浆药物浓度的比值为4。恩曲他滨胶囊与食物同 服时Cmax会降低29%,其他给药途径和参数不受影响。恩曲他滨大部分(86%)以原药形 式通过尿排泄,14%由粪便排泄。在尿液中回收到13%的药物是以代谢物形式排出的,其生物 转化途径主要是通过硫醇的氧化形成3,-硫氧化非对映异构体或与葡萄糖醛酸结合。恩曲他滨的 血浆半衰期约为10小时,药物的清除主要是通过肾小球过滤和肾小管分泌来完成,故肾脏功能异 常的患者应慎重使用此药。1.4药物相互作用恩曲他滨的代谢不受肝脏细胞色素P450及其各 种异构酶的影响,因而恩典他滨与其他药物之间产生由细胞色素P450介导的相互作用应该不明 显。在恩曲他滨与几种抗病毒药物如:替诺福韦(tenofovir)、齐多夫定(zidov udine)、茚地那韦(indinavir)、泛昔洛韦(famciclovir)和司坦 夫定(stavudine)在健康志愿者体内的相互作用试验中考察了Cmax、AUC和Cm in(一次用药后最小血药浓度)三个参数的变化。结果显示:替诺福韦能使恩曲他滨的Cmin 升高20%,齐多夫定能使恩曲他滨的Cmax升高17%,AUC升高13%,其他参数相互影 响不大。结果证明恩曲他滨与其他药物的相互作用不显著。2临床应用2.1与其他反转录酶抑制 剂合用治疗HIV-1感染患者Rousseau等<3>对82名HIV-1患者进行的随机双 盲治疗疗效的短期比较试验结果显示:200mg剂量的恩曲他滨比拉米夫定具有更长的血浆半衰 期和更强的抗病毒作用。另一项随机的双盲临床试验<4>显示,每日一次200mg恩曲他滨与 去羟肌苷和依非韦伦(efavirenz)合用治疗HIV-1感染患者与每日两次的司坦夫定 的联合治疗相比,显示了更好的毒理学作用和反应耐受性。一项随机的开放性临床试验研究显示: 恩曲他滨与替诺福韦合用时的作用比鸡尾酒疗法中其他反转录酶抑制剂合用如拉米夫定和齐多夫定 具有更好的耐受性,而且能产生更强而持久的抗病毒作用<5>。2.2用于慢性乙型肝炎的治疗 Gish<6>等先采用随机双盲平行试验法对符合条件的患者给予每日一次25mg、100m g或200mg剂量的恩曲他滨,持续48周,然后采用开放性试验给予每日一次200mg的剂 量,同样时间为48周。然后检测两年内受试者血清HBV-DNA、ALT和血清学的变化。结 果显示:恩曲他滨的耐受性很好,而且产生了与剂量成比例的抗病毒作用,53%的病人的血清中 HBV-DNA载量小于或等于4700copies/ml,33%的病人血清HBeAg转阴 ,85%的人具有了正常的ALT值。这说明恩曲他滨在长达2年的时间里能够被慢性乙肝患者很 好的耐受,并且产生有效的抗病毒作用。虽然恩曲他滨用于乙型肝炎的治疗还没有获得FDA的批 准,但这一临床应用已经在考察中。3耐药性及不良反应恩曲他滨耐药性发生的比例比拉米夫定和 司坦夫定均低,其耐药性的产生机制与其他反转录酶抑制剂相同,都是由反转录酶基因发生M18 4V/I变异引起的。核苷反转录酶抑制剂之间的交叉耐药比较常见,有研究表明:M184V/ I会引起恩曲他滨与拉米夫定及扎西他滨(zalcitabine)之间的交叉耐药,但不影响 对阿巴卡韦(abacavir)、去羟肌苷、司坦夫定、替诺福韦、齐多夫定和非核苷类反转录 酶抑制剂<地拉韦定(delavirdine)、依非韦伦和奈韦拉平(nevirapine )>的敏感性;阿巴卡韦、去羟肌苷、替诺福韦和扎西他滨所引起的K65R变异,会降低病毒对 恩曲他滨的敏感性;引发M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K21 9Q/E、L74V等变异后仍对恩曲他滨敏感;非核苷类反转录酶抑制剂引起K103N变异后 对恩曲他滨依旧敏感。由此看来,恩曲他滨产生交叉耐药的可能性也比其他药物低。在对2000 多名HIV感染患者给予恩曲他滨单一或联合治疗的Ⅰ～Ⅲ期临床试验中,监测发现常见的不良反 应为头痛、腹泻、恶心和药疹,而且反应通常较轻或有中度反应,除了皮肤变色反应在给药组发生率较高外,其他不良反应发生率均与对照组接近,说明其用于HIV感染患者的安全性尚好。恩曲他滨的药理和临床应用@胡光!102200$北京市昌平区医院1NelsonM,Schiavone M.Emtricitabine(FTC)for the treatment of HIV infection.Int J Clin Pract,2004,58(5)﹕504～510
2Wang LH,Begley J,St Claire RI,et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of emtricitabine sup-port its once daily dosing for the treatment of HIV infection.AIDS Res Hum Retroviruses,2004,20(11)﹕1173～1182
3Rousseau FS,Wakeford C,Mommeja-Marin H,et al.FTC-102clinical trial group prospective randomized trial of emtricitabine versus lamivudine short-term monotherapy in human immunodeficiency virus infected patients,J Infect Dis,2003,188(11)﹕1652～1658
4Saag MS,Cahn P,Raffi F,et al.FTC-301A StudyTeam.Efficacy and safety of emtricitabine vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients﹕a randomized trial.JAMA,2004,292(2)﹕180～189
5Meeting notes from ICAAC.Tenofovir+emtricitabine vs.A Z T+3T C.M e e t i n g n o t e s f r o m I C A A C.Tenofovir+emtricitabine vs.AZT+3TC.Feinberg J.AIDS Clin Care,2005,17(1)﹕7
6Gish RG,Trinh H,Leung N,et al.Safety and antiviral activity of emtricitabine(FTC)for the treatment of chronic hepatitis B infection﹕a two-year study.J Hepatol,2005,43(1)﹕60～66济富蚍⑸鶰184V/I变异引起的。核苷反转录酶抑制剂之间的交叉耐药比较
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